효능 · 효과

신경병증성 헌터증후군(뮤코다당증 II형, MPS II) 소아 환자에서, 이두설파제 또는 이두설파제 베타 정맥제제와 병용하여 효소대체요법으로 사용한다.

이 약의 유효성은 뇌척수액(CSF) 내 헤파란 황산염(Heparan Sulfate, HS)의 감소에 근거하였으며 이 약의 유효성을 치료적 확증시험에서 입증한 자료는 없다.

용법 · 용량

이 약은 뇌실 내 투여에 대한 지식과 경험이 있는 의사에 의해 투여되어야 한다.

이 약은 이두설파제 또는 이두설파제 베타 정맥투여제제를 투여받고 내약성이 확인된 환자에게 투여한다.

정맥투여제제의 투여를 지속하면서, 이 약 30 mg을 4주마다 뇌실 내(intracerebroventricular, ICV) 투여한다.

이 약은 외과적으로 장착된 뇌실 내 접근장치(뇌척수액 리저버)를 사용하여 투여된다. 뇌실 내 압력의 변동을 방지하기 위해 머리에 장착한 뇌실 내 접근장치로부터 투여할 이 약과 동일한 용량(2 mL)의 뇌척수액(CSF)을 사전에 채취한 후, 이 약을 희석하지 않고 최소 1분 이상에 걸쳐 천천히 투여한다.(사용상의 주의사항 11. 적용상의 주의 항 참고).

이 약 투여 시 신경학적 증상의 개선 또는 진행 억제를 모니터링하면서 이 약의 투여 지속 여부를 결정한다.

사용상의 주의사항

1．경고

이 약의 투여로 인해 중증 아나필락시스, 쇼크가 발생할 가능성이 있으므로 긴급 상황에 충분히 대응할 수 있는 준비를 한 후 투여를 시작하고, 투여 종료 후에도 충분히 관찰한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 대하여 아나필락시스 쇼크의 병력이 있는 환자

2) 갑작스런 뇌실 내 접근장치 누출, 고장 또는 장치로 인한 감염의 증상이 보이는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 뇌실복강션트 또는 뇌실심방션트를 사용 중인 환자

2) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 대하여 과민반응의 병력이 있는 환자

4. 이상사례

1) 안전성 프로파일 요약

3건의 임상시험(BHP001, CKK001, GC1123_MPS2_P0101)에서 이 약을 한 번이라도 투여받은 대상자 22명으로부터 수집된 데이터를 기반으로 한다.

이 약을 투여받은 환자에게 가장 빈번하게 보고된 이상사례( ≧20%)는 발열, 구토, 상기도 감염, 두드러기, 위장염, 콧물, 기침, 설사였다.

이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상사례( ≧5%)는 발열, 수막염, 천식이었으며, 이 중 이 약 또는 뇌실 내 접근장치와의 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발열, 구토, 수막염이었다.

2) 임상시험에서의 약물이상반응에 대한 요약표

3건의 임상시험(BHP001, CKK001, GC1123_MPS2_P0101)에서 보고된 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응을 MedDRA 시스템 기관계 분류(System Organ Class) 및 다음의 빈도 기준에 따라 표1에 기재하였다: 매우 흔하게( ≧10%), 흔하게( ≧1%이고 <10%), 흔하지 않게( ≧0.1%이고 <1%), 드물게( ≧0.01%이고 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).

표 1 : 이 약을 투여받은 환자에서 보고된 약물이상반응 목록

MedDRA 기관계 분류	약물이상반응	발현빈도
전신 장애 및 투여 부위 병태	발열	매우 흔하게
	천자 부위 종창	흔하게
각종 위장관 장애	구토	매우 흔하게
	시술 관련 오심	흔하게
	오심	흔하게
각종 신경계 장애	두통	매우 흔하게
피부 및 피하조직 장애	두드러기	매우 흔하게
손상, 중독 및 시술 합병증	상처 출혈	흔하게
임상 검사	혈액 빌리루빈 증가	흔하게

표 2 : 뇌실 내 접근장치와 관련된 이상반응 목록

MedDRA 기관계 분류	약물이상반응	발현빈도
전신 장애 및 투여 부위 병태	발열	매우 흔하게
손상, 중독 및 시술 합병증	수술 후 빈혈	흔하게
감염 및 기생충 감염	수막염	흔하게
각종 정신 장애	안절부절	흔하게

5. 일반적 주의

1) 이두설파제 또는 이두설파제 베타를 정맥으로 투여받고 내약성이 확인된 신경병증성 헌터증후군 환자에게 투여한다.

2) 이 약은 단백제제로서 아나필락시스 쇼크를 유발할 가능성을 배제할 수 없기 때문에 환자는 충분히 모니터링되어야 하며, 이상사례가 관찰되면 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료 조치를 해야 한다. 이러한 증상이 발생할 경우를 대비하여 응급 치료가 가능한 시설을 갖춰야 한다.

3) 뇌실 내 접근장치 관련 합병증

이 약은 감염의 위험을 줄이기 위해 무균적으로 투여되어야 한다.

이 약을 투여하기 전에 매번 뇌실 내 접근장치 장착 부위 주변 피부에 이상이 없는지 확인하여 뇌실 내 접근장치 고장이나 감염의 징후를 확인한다.

이 약을 투여받은 환자에서 뇌실염 및 수막염을 포함한 감염, 과도한 두개 내 저혈압 또는 고혈압과 같은 중추신경계 이상사례, 뇌실 내 접근장치 고장 등이 발생할 수 있다.

수막염은 발열, 두통, 경부 강직, 광민감성, 구역, 구토, 정신상태 변화와 같은 증상으로 나타날 수 있다.

뇌실 내 접근장치 관련 감염의 징후와 증상은 분명하지 않을 수 있으므로, 장치 관련 무증상 감염 여부를 확인하기 위하여 정기적으로 뇌척수액 시료가 채취되어야 한다. 뇌실 내 접근장치의 온전성을 확인하기 위해 신경외과 전문의와 상담이 필요할 수 있다. 이 약의 치료는 뇌실 내 접근장치 고장 시 중단되어야 하며 이후 투여 전에 뇌실 내 접근장치를 교체하여야 한다.

6. 상호작용

다른 약물과의 상호작용에 대해서는 연구가 진행된 바 없다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에게 투여 시의 이 약의 안전성은 평가되지 않았다. 이 약은 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 여성에게 치료로 기대되는 이점이 치료와 관련된 잠재적 위험을 상회한다고 판단되는 경우에만 고려해야 한다.

2) 수유부

이 약에 대한 동물시험에서 수유 중 투여에 대한 직접적 또는 간접적인 연구결과는 없으며, 임상시험에 서 수유부 투여 시의 안전성은 평가되지 않았다. 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 모유 수유가 영아의 발달 및 건강에 미치는 유익성은 수유부에서 이 약에 대한 필요성과 이 약 또는 수유부의 기저질환이 모유 수유 영아에 미치는 모든 잠재적 유해성과 함께 종합적으로 고려해야 한다.

3) 수태능

이 약을 사용하여 실시된 동물시험에서 수컷의 수태능 면에서 직접적 또는 간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다.

8. 소아에 대한 투여

임상시험에서 등록 시점의 소아 환자 연령은 생후 9개월~98.5개월이었다.

9. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 고령자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

과량투여 경험은 보고된 바 없다.

11. 적용상의 주의

1) 이 약을 개봉한 후에는 즉시 사용한다. 부득이하게 보관해야 할 경우 25℃이하에서 보관하고 8시간 이내에 투여한다.

2) 이 약을 희석하거나 다른 약물과 혼합하지 않아야 하며, 심하게 흔들지 않는다.

3) 이 약은 무균적으로 투여해야 한다.

4) 이 약은 외과적으로 장착된 뇌실 내 접근장치를 통해 뇌척수액에 투여한다. 뇌실 내 접근장치는 이 약 최초 투여 전에 장착되어야 한다.

5) 뇌실 내 접근장치의 경우, 이 약과의 호환성이 확인된 실리콘/폴리프로필렌 재질의 이식형 뇌척수액 리저버와 카테터 제품을 사용하여야 한다.

6) 이 약의 투여 방법은 다음과 같다.

가. 투여 전 뇌실 내 접근장치에서 누출 또는 감염 징후를 확인하기 위해 환자의 상태와 뇌실 내 접근장치가 이식된 부위의 피부에 이상이 없는지 확인한다. 부종, 두피 홍반, 관외 유출, 뇌실 내 접근장치 주위 또는 두피의 팽윤을 검사한다.

나. 포트 부분을 포함한 주변 피부를 소독한 후 포트 중앙에 니들을 삽입한다. 이때 리저버 바닥을 찌르지 않도록 주의한다.

다. 약물 투여에 의한 갑작스러운 뇌압 변화를 방지하기 위해, 투여 전 뇌척수액 2 mL를 빼낸다. 이때 주사기에 음압이 걸리지 않도록 주의한다. 빠져나온 뇌척수액이 다시 리저버로 들어가지 않도록 한다.

라. 뇌척수액 채취 후, 니들 끝부분 튜브를 꺾어 공기가 유입되지 않도록 클램핑하고 주사기를 분리한다.

마. 이 약 2 mL(2 바이알)를 새 주사기로 옮기고, 주사기 내 소량의 공기(2 mL)를 확보한다.

바. 약액이 담긴 주사기를 다시 니들에 연결 후 1분 이상에 걸쳐 투여하고, 주사기 내 공기를 두피까지 밀어 넣어 니들, 튜브 및 리저버 내에 남게 될 잔여 약제를 최대한 뇌실 내로 전달한다.

사. 투여가 종료되면 다시 니들 끝의 튜브를 클램핑한 다음 주사기를 제거하고 튜브 끝의 마개를 닫는다.

아. 니들을 제거하고, 멸균 거즈로 니들 삽입 부위를 가볍게 눌러 압박하여 뇌척수액이 새지 않도록 하고, 주변 부위를 포함하여 소독한다.

[&그림1]

12. 보관 및 취급상의 주의사항

동결을 피하여 2 ℃~8 ℃에서 냉장보관한다. 차광을 위하여 본래의 포장상태로 보관한다.

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

헌터증후군은 리소좀 효소인 iduronate ‑2 ‑sulfatase(IDS)의 결핍으로 인해 발생하는 X ‑연관 열성 유전질환이다. 이 효소는 글리코사미노글리칸, 즉 헤파란 황산염(heparan sulfate)과 더마탄 황산염(dermatan sulfate) 등을 분해한다. 이 약은 재조합 IDS로, mannose ‑6 ‑phosphate(M6P)를 통해 세포 표면의 M6P 수용체에 특이적으로 결합하여 세포 내로 흡수되어 축적된 글리코사미노글리칸을 분해한다. 이 약을 뇌실 내로 투여할 경우 뇌와 척수 내에 분포하여 뇌신경계에 축적된 글리코사미노글리칸을 분해한다.

2) 약동학적 정보

 ⓵ 임상시험(BHP001)에서 신경병증성 헌터증후군 환자에게 이 약을 저용량부터 점차 증량하여 투여한 후 30 mg을 최소 1분에 걸쳐 4주 간격으로 뇌실 내 반복 투여한 결과 혈청 내 iduronate ‑2 ‑sulfatase 평균 농도는 투여 전 기준 45.9 ng/mL, 8주차 42.6 ng/mL, 24주차 39.3 ng/mL, 52주차 56.3 ng/mL, 100주차 48.8 ng/mL로 확인되었다. 모든 환자는 이 약을 투여받기 전에 이두설파제 정맥주사를 투여받았다.

이 약 투여 후 뇌척수액에서의 iduronate ‑2 ‑sulfatase 농도는 8주차, 24주차, 52주차, 100주차의 모든 측정 시점에서 6명 환자 모두 검출 한계(50 ng/mL) 미만이었다.

 ⓶ 분포

방사성 동위원소인 <SUP>125</SUP>I로 표지된 이 약 30 mg을 원숭이에게 뇌실 내로 단회투여했을 때, 조직 내 방사능 농도는 투여 후 0.25시간 시점에 뇌척수액에서 가장 높았으며, 대부분의 뇌 조직과 척수에서는 투여 후 1~2시간 사이에 최고치에 도달하였다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 공개, 단일군 임상시험(BHP001)에서 평가되었다.

이두설파제(유전자재조합)를 정맥투여받고 있는 신경병증성 헌터증후군 환자를 대상으로, 이 약은 뇌실 내 접근장치를 통해 4주마다 1회 뇌실 내로 투여되었다. 환자들은 24주의 용량 증량 기간 이후 192주까지 이 약 30 mg을 4주 1회 투여받았다. 이두설파제를 시험 시작 24주 전부터 정맥투여받은 환자를 대상으로 하였으며, 이 약 투여 시작 후에도 이두설파제의 정맥투여는 지속되었고, 이 약과 이두설파제의 투여는 24시간 이상의 간격을 두도록 하였다.

이 약 30 mg을 192주 동안 투여한 환자 6명의 연령 중앙값은 42.2개월(범위: 23~65개월)이었고 모두 남아였다. 이들 환자는 백혈구의 iduronate ‑2 ‑sulfatase의 활성이 낮거나 정량한계 미만이고, 요 중 우론산 수치가 기준치를 초과하였으며, 신경병증성 헌터증후군에서만 관찰되는 유전적 돌연변이를 가지고 있었다.

이 약을 투여받은 6명의 베이스라인 대비 최종 투여 시점의 뇌척수액의 헤파란 황산염(heparan sulfate) 농도는 52주에 62.6%, 100주에 71.2%, 196주 이상의 최종 투여 시점에 72.3% 감소하였다.

4) 독성시험 정보

이 약을 사용하여 실시된 반복투여독성시험 및 이 약과 동일한 성분을 가진 정맥주사용 이두설파제 베타를 사용하여 실시한 생식발생독성시험에서 사람에게 특이할 만한 유해성은 관찰되지 않았다.

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