사용상의 주의사항
1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2. 이상사례
1) 안전성 프로파일 요약
임상시험(연구 203 및 연구 101)에서 담도암 환자 109명을 대상으로 이 약 20mg/kg을 2주마다 정맥 주입으로 투여하였다. 투여 기간 중앙값은 5.03개월(0.2개월, 27.6개월)이었다. 가장 흔하게( ≧20%) 보고된 이상사례는 설사(45.9%), 주입 관련 반응(33.0%) 및 빈혈(25.7%)이었다. 중대한 이상사례는 47.7% 발생하였다.
2) 임상시험
이 약의 안전성은 이전에 치료받은 적이 있는 절제 불가능, 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 담도암 대상 임상시험(연구 203의 코호트 1)에서 평가하였다. 시험대상자 80명을 대상으로 이 약 20mg/kg을 2주마다 정맥 주입으로 투여하였다. 이 약의 노출 기간 중앙값은 5.6개월(0.5 ‑27.2개월)이었다.
이 약 투여 후 중대한 이상사례는 52.5% 발생하였다. 2% 이상 보고된 중대한 이상사례는 담즙 정체성 황달(6.3%), 담관폐색(5.0%), 폐렴(5.0%), 패혈증(5.0%), 담관염(3.8%), 위 폐쇄(3.8%), 무력증(2.5%), 균혈증(2.5%), 설사(2.5%) 및 황달(2.5%)이었다.
가장 흔한 이상사례( ≧10%)는 아래 표 1과 같다.
이상사례 빈도의 정의는 다음과 같다; 매우 흔하게( ≧1/10); 흔하게( ≧1/100 ‑ <1/10); 흔하지 않게( ≧1/1,000 ‑ <1/100); 드물게( ≧1/10,000 ‑ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
표 1. 연구 203(코호트 1)에서 발생한 이상사례( ≧10%)
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기관계 대분류 |
빈도 |
이상사례 |
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혈액 및 림프계 장애 |
매우 흔하게 |
빈혈 |
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각종 위장관 장애 |
매우 흔하게 |
설사 |
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복통a |
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구역 |
|
구토 |
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전신 장애 및 투여 부위 병태 |
매우 흔하게 |
피로b |
|
손상, 중독 및 시술 합병증 |
매우 흔하게 |
주입 관련 반응 |
|
대사 및 영양 장애 |
매우 흔하게 |
식욕 감소 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
매우 흔하게 |
발진c |
|
심장 장애 |
흔하게 |
박출률 감소 |
<SUP>a</SUP> 복통은 복통과 상복부 통증을 포함한다.
<SUP>b</SUP> 피로는 무력증과 피로를 포함한다.
<SUP>c</SUP> 발진은 여드름양 피부염, 발진, 반상 구진 발진 및 두드러기를 포함한다.
연구 203(코호트 1)에서의 실험실적 이상은 아래 표 2와 같다.
표 2. 연구 203(코호트 1)에서 베이스라인 대비 악화한 실험실적 이상( ≧30% 모든 등급)
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실험실적 이상 |
모든 등급(%) |
3 또는 4등급(%) |
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혈액학 검사 |
|
헤모글로빈 감소 |
88 |
14 |
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림프구 감소 |
44 |
8 |
|
화학 검사 |
|
젖산 탈수소 효소 증가 |
54 |
0 |
|
알부민 감소 |
53 |
0 |
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아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
46 |
10 |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
45 |
8 |
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알칼리 인산 분해 효소 증가 |
40 |
5 |
|
나트륨 감소 |
35 |
10 |
|
칼륨 감소 |
34 |
5 |
|
* 비율 계산을 위한 분모는 베이스라인 수치와 최소 1회 투여 후 수치가 있는 환자 수에 따라 78 -80으로 계산되었다. |
3) 특정 이상사례
설사
연구 203(코호트 1)에서 설사가 50%(40/80) 보고되었으며, 이 중 1, 2등급이 41.2%(33/80)이었고, 3등급이 8.8%(7/80)였다. 이 약의 첫 번째 주입 시작부터 설사 시작까지 소요된 시간 중앙값은 16일(범위: 2 ‑ 518)이었다. 대부분의 사례는 해소되었다. 이 약의 용량 감량을 초래한 사례는 2.5%(2/80)였고, 투여 보류 또는 지연을 초래한 사례는 2.5%(2/80)였다. 투여 중단을 초래한 사례는 없었다(‘3. 일반적 주의’항 참조).
주입 관련 반응
연구 203(코호트 1)에서 주입 관련 반응이 35%(28/80) 보고되었으며, 이 중 1, 2등급 33.8%(27/80)이었고, 3등급은 1.3%(1/80)였다. 첫 번째 주입 시작부터 주입 관련 반응 시작까지 소요된 시간 중앙값은 1일(범위: 1 ‑ 130)이었다. 모든 사례는 해소되었다. 이 약의 용량 감량 또는 투여 중단을 초래한 사례는 없었으며, 환자의 26.3%(21/80)에서 투여가 일시 중단되었다(‘3. 일반적 주의’항 참조).
좌심실 박출률 감소
연구 203(코호트 1)에서 좌심실 박출률 감소가 6.3%(5/80) 보고되었으며, 이 중 1, 2등급 2.5%(2/80)이었고, 3등급은 3.8%(3/80)였다. 첫 번째 주입 시작부터 좌심실 박출률 감소 시작까지 소요된 시간 중앙값은 58일(범위: 50 ‑ 305)이었다. 발생한 사례의 50%는 해소되었다. 이 약의 용량 감량 및 일시 중단을 초래한 사례는 없었으며, 3.8%(3/80)에서 투여 보류 또는 투여 지연되었고, 1.3%(1/80)에서 투여 중단되었다(‘3. 일반적 주의’항 참조).
4) 면역원성
연구 203에서 평가 가능한 시험대상자(85명) 중 1명(1.2%, 코호트 1)에서 치료 유발 항 ‑약물항체(ADA, anti ‑drug antibody) 양성이 관찰되었다. 이 약의 약동학, 임상적 유효성 및 안전성에 대한 ADA의 영향을 판단하기에는 자료가 충분하지 않다.
3. 일반적 주의
1) HER2 발현 검사는 시험절차가 검증될 수 있는 실험실에서 숙련된 병리 전문의가 정확하게 실시해야 한다.
2) 배태자 독성
임신 중이거나 임신 4개월 전부터 이 약 노출 시 태아에게 해를 끼칠 수 있으므로, 임부 및 가임기 여성에게 이를 알려야 한다. 이 약의 치료 시작 전 임신 검사를 시행하고, 이 약을 투여하는 동안 임신을 피하도록 환자에게 권고해야 한다(‘5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’항 참조).
3) 좌심실 기능 이상
이 약 투여 시 좌심실 박출률(LVEF) 감소가 보고되었다. 이 약의 투여 시작 전 및 투여 중에 정기적으로 LVEF를 평가하여 정상 한계 범위 내에 있는지 확인해야 한다. LVEF가 감소하고 개선되지 않거나 후속 LVEF 평가에서 추가로 감소한 경우에는 이 약의 중단을 고려해야 한다(용법 ▪용량 참조).
다음의 심질환 환자에서 이 약의 안전성은 규명되지 않았다.
‑ 치료 전 LVEF가 50% 미만인 환자, 지난 6개월 이내에 심근경색 또는 불안정 협심증 병력이 있는 환자, 심근경색을 시사하는 트로포닌 수치를 나타내는 환자, 치료가 필요한 심실성 부정맥과 같은 임상적으로 유의한 심질환, 조절되지 않은 고혈압, 또는 증상성 울혈성 심부전 병력이 있는 환자
4) 주입 관련 반응
이 약은 주입 관련 반응(IRRs)을 유발할 수 있다(‘2. 이상사례’항 참조).
잠재적인 IRRs를 예방하기 위해서 매번 이 약을 투여하기 전에, 전처치 약물을 투여한다(용법 ▪용량 참조).
이 약을 투여하는 동안 그리고 투여 완료 후 임상적으로 필요한 경우 IRRs의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링한다. IRRs 발생 시 즉시 사용할 수 있도록 치료 약물과 응급 장비를 구비하고 IRRs 중증도에 따라 이 약의 투여를 관리한다(용법 ▪용량 참조). 심각한 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응이 반복적으로 발생하는 경우에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
5) 설사
이 약은 심한 설사를 유발할 수 있다(‘2. 이상사례’항 참조). 설사가 나타날 경우 필요시 지사제를 투여한다. 설사의 다른 원인을 배제하기 위해 필요한 경우 진단 검사를 시행한다. 중증도에 따라 이 약의 투여를 보류하거나 영구적으로 중단한다(용법 ▪용량 참조).
6) 폐염증
이 약 투여 중인 환자에서 폐염증 증상 및 징후를 주의깊게 모니터링해야 한다. 2등급 이상의 폐염증으로 확진된 경우 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다(용법 ▪용량 참조).
7) 운전 및 기계 조작에의 영향
이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 미미한 영향을 미칠 수 있다. 이 약의 투여 시 피로가 보고되었으므로 운전 또는 기계 조작 시 주의를 기울여야 한다.
4. 상호작용
이 약에 대한 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다.
5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여
1) 임부
이 약은 임신 중 사용이 권장되지 않는다. 환자에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 알려야 한다.
이 약의 작용기전을 고려할 때 임부에게 투여할 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 이 약의 임부 투여에 대한 활용 가능한 데이터는 없다. 다른 HER2 표적 항체에 대한 시판 후 보고에서, 임신 중 투여 시 양수 과소증과 폐 형성 저하증, 골격 이상, 신생아 사망을 초래하는 양수 과소증 증후군이 나타났다.
임신 중 또는 임신 전 4개월 이내에 이 약을 투여받은 여성에 대해 양수 과소증을 모니터링해야 한다. 양수 과소증이 발생한 경우, 임신 주수에 적합한 표준적인 태아 검사를 시행한다.
2) 수유부
이 약이 사람의 모유로 분비되는지와 수유받는 영아 혹은 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다.
사람 IgG는 모유 중으로 이행하며, 신생아에 대한 위해 가능성은 알려져 있지 않기 때문에 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 수유를 피해야 한다.
3) 가임여성 및 남성
가임여성은 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 시행해야 한다.
작용기전을 고려할 때 이 약을 임신 중 투여할 경우 배아 ‑태아 손상을 유발할 수 있다. 가임여성을 파트너로 둔 남성과 임신 가능성이 있는 여성 모두 이 약으로 치료받는 동안 및 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
4) 수태능
이 약의 수태능에 관한 연구는 수행되지 않았다.
6. 소아에 대한 투여
소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
7. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에서 이 약의 약동학은 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않으므로 고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다(‘13. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’항 참조).
8. 신장애 환자에 대한 투여
이 약은 경증 또는 중등도 신장애(eGFR 30 ‑89mL/min) 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증 신장애 및 말기 신장 질환 환자에서 연구되지 않았다(‘13. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’항 참조).
9. 간장애 환자에 대한 투여
이 약은 경증 간장애(총 빌리루빈 ≦정상상한(ULN) 및 AST >ULN 또는 총 빌리루빈 1 ‑1.5 x ULN 및 모든 수치의 AST) 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등도(총 빌리루빈 >1.5 ‑ ≦3 x ULN 및 모든 수치의 AST) 내지 중증(총 빌리루빈 >3 x ULN 및 모든 수치의 AST) 간장애 환자에서 연구되지 않았다(‘13. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’항 참조).
10. 과량투여시의 처치
과량투여가 발생한 경우 이상사례의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링하고 필요시 적절한 치료를 시작해야 한다.
11. 적용상의 주의
1) 이 약은 반드시 멸균 주사용수로 재구성한 후 주입을 위해 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당 용액으로 희석해야 한다. 다른 의약품과 혼합해서는 안된다.
2) 이 약의 바이알은 일회용이다.
3) 이 약의 재구성 및 희석에는 무균 기법을 사용해야 한다.
4) 이 약의 재구성은 다음과 같이 한다.
◦ 필요한 바이알 수를 결정하기 위해 환자의 체중에 근거하여 이 약의 권장 용량을 계산한다.
◦ 바이알을 냉장 보관에서 꺼내서 실온으로 만든다.
◦ 멸균 주사기를 사용하여 각각의 바이알에 멸균 주사용수 5.7mL를 용기 내 벽면에 서서히 흘려 넣어 재구성한다. 재구성 용액 6.0mL에서 최종 농도는 50mg/mL이다.
◦ 이 약이 완전히 녹을 때까지 바이알을 부드럽게 회전시킨다. 흔들거나 과격하게 회전시키지 않는다. 이 약의 재구성에 10분 이상 소요되어서는 안 된다.
◦ 재구성한 바이알에서 기포가 사라질 때까지 기다린다.
◦ 재구성한 용액에 입자 및 변색이 있는지 육안으로 검사한다. 재구성한 용액은 입자가 없으며, 무색에서 연한 노란색이며, 투명 또는 약간 유백광을 띤다. 변색 또는 입자가 관찰되면 재구성한 바이알을 폐기해야 한다.
5) 이 약의 희석은 다음과 같이 한다.
◦ 계산된 용량에 따라 필요한 부피의 재구성 용액을 각 바이알에서 추출한다.
◦ 필요한 재구성 용액을 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당이 들어 있는 적절한 크기의 주입백에 천천히 추가한다. 희석한 용액의 최종 농도는 0.4 ‑6.0mg/mL이어야 한다.
◦ 희석한 용액이 담긴 주입백을 부드럽게 거꾸로 뒤집으면서 혼합한다. 흔들어서는 안 된다.
◦ 주입용액은 가시적인 입자가 없으며, 무색 투명한 용액이어야 한다. 입자 또는 변색이 확인되는 경우, 주입 용액을 폐기해야 한다.
◦ 정맥 투여 도구와 이 약 희석액 간의 적합성은 다음과 같다:
‑ IV 백: 폴리염화비닐(PVC), 폴리올레핀/폴리프로필렌(PO/PP), 에틸 비닐 아세테이트(EVA) 및 에틸렌 ‑프로필렌 공중합체
‑ 주입 세트: 폴리염화비닐(PVC), 폴리우레탄(PUR), 폴리에틸렌 라인(PE ‑lined), 아크릴로니트릴 ‑부타디엔 ‑스티렌(ABS)
‑ 인라인 필터: 폴리에테르설폰 용액 필터(PES), 폴리비닐리덴 플루오라이드 에어 필터(PVDF)
‑ 밀폐 시스템 운송 장치: 아크릴로니트릴 ‑부타디엔 ‑스티렌(ABS), 아크릴 공중합체(copolymer), 폴리카보네이트(PC), 폴리이소프렌(PI), 폴리에스테르, 폴리프로필렌(PP), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 실리콘 및 스테인리스 스틸(SS).
6) 투여
◦ 주입 용액을 0.2 또는 0.22 마이크론 필터를 사용하여 정맥 주입으로 투여한다.
◦ 이 약과 다른 약물을 혼합하거나, 동일한 라인에 이 약과 다른 정맥 주입 약물을 함께 투여해서는 안 된다.
7) 폐기
사용하지 않고 남은 재구성 용액은 폐기한다. 미사용 의약품이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 냉장 보관(2 ‑8℃)한다.
2) 재구성한 용액은 즉시 사용해야 한다. 재구성한 용액의 화학적 및 물리적 사용 중 안정성은 실온(18 ‑24℃)에서 최대 6시간 및 냉장 보관(2 ‑8℃)에서 최대 24시간 동안 입증되었다. 미생물학적 관점에서 재구성한 용액은 즉시 사용해야 한다.
3) 이 약은 보존제가 포함되어 있지 않으므로 희석한 용액은 즉시 사용해야 한다. 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당에 희석한 용액의 화학적 및 물리적 사용 중 안정성은 실온(18 ‑24℃)에서 12시간 또는 냉장 보관(2 ‑8℃)에서 24시간 동안 입증되었다. 희석한 용액을 즉시 사용하지 않는 경우에 재구성 시작 후 투여 완료까지의 최대 시간은 실온(18 ‑24℃)에서 12시간 또는 냉장 보관(2 ‑8℃)에서 최대 24시간을 초과해서는 안 된다.
4) 얼리지 않는다.
5) 원래의 포장 박스에 바이알을 보관한다.
13. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
이 약은 인간화된 HER2 표적 이중특이적 IgG 유사 항체로, HER2의 막근접 세포외 도메인(juxtamembrane extracellular domain, ECD4)과 이량체화 도메인(dimerisation domain, ECD2)에 트랜스 형태로 동시에 결합한다. 이 약은 HER2와 결합한 후 내재화되어 그 결과 세포 표면의 수용체 수가 감소하게 된다. 이 약은 보체 의존성 세포독성, 항체 의존성 세포독성과 항체 의존성 세포 식균작용을 유도하여 종양 성장 억제 및 종양 세포 사멸을 초래한다.
(2) 약력학적 효과
이 약의 노출 ‑반응 관계 및 약력학적 반응의 시간적 경과는 알려지지 않았다.
절제 불가능한 국소 진행성 및/또는 전이성 HER2 발현 암 환자 대상 임상 시험에서 이 약 20mg/kg을 2주마다 투여 시 QTc 간격에는 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
2) 약동학적 정보
이 약은 5 ‑30mg/kg 범위에서 비선형 약동학을 보인다. 투여 용량 증가에 따라 C<SUB>max</SUB>의 기하평균은 용량 비례적으로 증가했으나 AUC<SUB>0 ‑</SUB><SUB>∞</SUB>의 기하평균은 용량 비례보다 높게 증가하였다.
이 약 20mg/kg을 2주마다 투여 시 4주기 이후 항정 상태에서의 C<SUB>max</SUB>의 기하평균은 600(22.2% CV)μg/mL이었고, C<SUB>trough</SUB>의 기하평균은 178(29.6% CV)μg/mL였다. AUC<SUB>0 ‑tau</SUB>의 기하평균은 3975.5(22.48% CV)일 ◦μg/mL로 나타났다. 20mg/kg을 2주마다 투여 시 항정 상태에서 C<SUB>trough</SUB>에 근거한 기하평균 축적 지수는 약 2.7이었다.
(1) 흡수
이 약은 정맥 주입으로 투여한다.
(2) 분포
집단약동학 분석에서 권장 용법용량 투여 후 예측되는 이 약의 중심 분포용적(Vc)은 3.51L, 말초 분포용적(Vp)은 3.95L였다.
(3) 대사
이 약은 이화경로에 의해 작은 펩타이드로 분해될 것으로 예상된다.
(4) 제거
집단약동학 분석에서 권장 용법용량 투여 후 예측되는 이 약의 청소율(CL)은 0.0115L/h이었고, 추정 t<SUB>1/2</SUB>은 약 21일이었다.
(5) 특수집단
연령, 성별, 인종, 체중
이 약의 약동학은 연령, 성별, 인종 및 체중에 따른 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
신장애
신장애 환자를 대상으로 한 약동학 연구는 별도로 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석에서 경증 및 중등도 신장애(eGFR 30 ‑89mL/min) 환자에서는 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
간장애
간장애 환자를 대상으로 한 약동학 연구는 별도로 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석에서 경증 간장애(총 빌리루빈 ≦정상상한(ULN) 및 AST >ULN 또는 총 빌리루빈 1 ‑1.5 x ULN 및 모든 수치의 AST) 환자에서는 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
3) 임상시험 정보
이 약의 유효성은 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 담도암 환자 대상의 공개, 다기관, 단일군 임상시험(연구 203) 중 코호트 1(80명)에서 HER2 양성(IHC 3+)이 확인된 환자 62명을 대상으로 평가하였다.
이 약은 20mg/kg 용량으로 2주마다 정맥 주입 투여하고 질병 진행 또는 수용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여를 지속하였다.
주요 유효성 평가 항목은 고형 종양에 대한 반응평가 기준(RECIST v1.1)에 따라 독립 중앙 검토위원회(ICR)에서 평가한 확인된 객관적 반응률(cORR) 및 반응 지속기간(DoR)이었다.
중앙값 연령은 64세(범위: 38 ‑79세)였고, 65세 이상이 47%였다. 여성이 55%이었고, 아시아인이 61%, 백인이 31%였다. 모든 환자는 베이스라인 ECOG 전신 수행 상태(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)가 0(32%) 또는 1(68%)이었고, 심장 기능에서 LVEF가 50% 이상이었다. 담도암 유형은 담낭암 53%, 간내 담관암종 27%, 간외 담관 암종 19%였다. 모든 환자는 최소 한 번의 젬시타빈 기반 치료를 받았고, 젬시타빈과 시스플라틴 병용 76%, 플루오로피리미딘 기반 요법 32%, PD ‑1/PD ‑L1 억제제 26%였다.
유효성 결과는 아래 표 3과 같다.
표 3. 연구 203(코호트 1) 중 HER2 양성(IHC 3+) 담도암 환자 대상 유효성 결과
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유효성 평가 변수* |
N=62 |
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확인된 객관적 반응률(cORR)(95% CI) |
52%(39, 65) |
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완전 반응, n(%) |
2(3.2) |
|
부분 반응, n(%) |
30(48) |
|
반응 지속기간(DOR) † |
N=32 |
|
중앙값†, 개월(95% CI) |
14.9(7.4, NE) |
|
반응 지속 확률% |
|
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DOR ≥6 months, n(%)‡ |
19(59) |
|
DOR ≥12 months, n(%)‡ |
14(44) |
* 독립 중앙 검토위원회에서 평가
† 카플란 ‑마이어 추정치에 근거함
‡ 관찰된 반응 지속 기간에 근거함
NE = 추정 불가
4) 비임상 정보
사이노몰거스 원숭이 대상 13주 반복투여 독성시험에서 이 약을 주 1회 정맥 내 투여 시 임상시험에서의 노출량 대비 최소 10배 이상의 노출 범위에서 내약성을 나타냈다. 임상적으로 유의미한 노출량에서 일시적이며 용량 의존적이지 않은 치료 관련 연변 및 묽은 변이 관찰되었다.
이 약을 사용한 생식발생 독성시험은 시행되지 않았다. 그러나 HER2에 결합하는 항체는 심각한 배태자 독성을 유발할 수 있는 것으로 관찰되었다. 사이노몰거스 원숭이 대상 13주 반복투여 독성시험에서 임상시험에서의 노출량 대비 최소 10배 이상의 노출도에서 수컷과 암컷의 생식 기관에 영향을 미치지 않았다.
이 약의 돌연변이 유발성과 발암성을 평가하기 위한 시험은 시행되지 않았다.