사용상의 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 백신의 주성분, 첨가제 및 기타 제조에 사용된 물질(계란 성분 등)에 과민반응(아나필락시스 등)을 나타내는 자
2) 포름알데히드, 난알부민 및 옥틸페놀에톡실레이트가 이 백신 제조공정 중 사용되어 미량 잔류할 수 있으므로, 이 성분에 대한 과민반응을 나타내는 자
3) 이전에 인플루엔자백신 접종으로 과민반응을 나타낸 자
4) 과거 인플루엔자 백신 접종 후 6주 이내에 길랭 ‑바레 증후군(Guillain ‑Barre syndrome; GBS)이 발생한 경우, 이 백신의 접종은 잠재적인 유익성 및 위해성을 신중하게 고려하여야 한다.
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 발열을 동반하거나 동반하지 않는 중등도 또는 중증의 급성 질환의 경우 백신 접종을 연기해야 한다.
2) 혈우병, 혈소판감소증과 같은 출혈 장애가 있는 자 또는 항응고 요법을 받는 자에게 근육 주사하는 경우 접종 부위 출혈이 발생할 수 있으므로, 백신의 접종에 따른 유익성이 위해성을 상회하기 전에는 이 백신을 근육 주사해서는 안 된다.
3) 백신의 면역원성은 면역억제 치료 또는 면역결핍에 의해 감소될 수 있다. 이러한 경우, 가능하다면, 면역 억제 치료 또는 질병이 종료될 때까지 접종을 연기할 것을 권장한다. 그럼에도 불구하고, 만성 면역결핍 상태인 사람의 경우 항체 반응이 제한적일 수 있지만 접종을 권장한다.
3. 이상사례
1) 임상시험 정보
이 백신과 에플루엘다테트라프리필드시린지(QIV ‑HD)의 임상시험으로부터 보고된 약물이상반응은 다음 빈도에 따라 나열하였다.
매우 흔하게( ≧10%), 흔하게( ≧1 ~ <10%), 흔하지 않게( ≧0.1 ~ <1%), 드물게( ≧0.01 ~ <0.1%), 매우 드물게(<0.01%), 알 수 없음(현재 자료로 평가할 수 없음)
이 백신의 안전성(FIM05)
미국에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행한 이중눈가림 무작위 활성 대조 제3상 임상시험(FIM05)이 수행되었으며, 총 2,573명의 시험대상자가 이 백신을 접종하였다.
접종 후 7일 이내에 가장 흔하게 발생한 국소 약물이상반응은 주사 부위 반응(통증, 홍반, 종창)으로, 주로 백신 접종 후 첫 3일 이내에 발생했으며, 후유증 없이 모두 소실되었다. 이 백신 접종 후 보고된 약물이상 반응은 아래와 같다.
[표 1] 65세 이상 고령자를 대상으로 이 백신 또는 대조백신(TIV ‑SD) 접종 후 7일 이내의 예측된 국소 및 전신 약물이상반응의 빈도
|
|
이 백신(TIV-HD)
N = 2569-2572 |
대조 백신(TIV-SD, 표준용량3가 인플루엔자 백신)
N = 1258-1260 |
|
전체 (%) |
중등증a(%) |
중증b(%) |
전체 (%) |
중등증a(%) |
중증b(%) |
|
국소 반응 |
|
통증 |
35.6 |
3.7 |
0.3 |
24.3 |
1.7 |
0.2 |
|
홍반 |
14.9 |
1.9 |
1.8 |
10.8 |
0.8 |
0.6 |
|
종창 |
8.9 |
1.6 |
1.5 |
5.8 |
1.3 |
0.6 |
|
전신 반응 |
|
근육통 |
21.4 |
4.2 |
1.6 |
18.3 |
3.2 |
0.2 |
|
병감(권태) |
18.0 |
4.7 |
1.6 |
14.0 |
3.7 |
0.6 |
|
두통 |
16.8 |
3.1 |
1.1 |
14.4 |
2.5 |
0.3 |
|
열c(37.5℃) |
3.6 |
1.1 |
0.0 |
2.3 |
0.2 |
0.1 |
N: 관련 평가변수에 대해 이용 가능한 자료가 있는 시험대상자 수
a 중등증(Moderate) ‑ 주사 부위 통증(정상 행동/활동을 방해할 만큼 불편함); 주사 부위 홍반 및 주사 부위 종창( ≧2.5 cm ~ <5 cm); 열(> 38 ℃~ ≦ 39 ℃); 근육통, 병감(권태), 및 두통(일상활동을 방해함)
b 중증(Severe) ‑ 주사 부위 통증(일상활동을 수행할 수 없음); 주사 부위 홍반 및 주사 부위 종창( ≧5 cm); 열(> 39 ℃); 근육통, 병감(권태), 및 두통(일상활동을 할 수 없음)
c 열 ‑ 경구로 체온을 측정한 비율 및 측정 방법을 기록하지 않은 비율 (이 백신 접종군 97.9% 및 2.1%, 대조백신 접종군 98.6% 및 1.4%)
이 백신(TIV ‑HD) 접종 후 예측된 국소반응과 전신 반응 발생률은 표준용량 인플루엔자백신에 비해 약간 더 빈번했다
접종 후 28일 이내에 이 백신군에서 0.5% 이상 빈도로 보고된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같으며 발생빈도는 모두 흔하지 않게( ≧0.1 ~ <1%) 이었다.
각종 위장관 장애 : 오심
전신 장애 및 투여 부위 병태 : 오한, 주사부위 타박상, 주사부위 경화
접종 후 28일 이내에 사망은 보고되지 않았다. 접종 후 29~180일 동안 총 23명의 사망이 보고되었다(이 백신 접종군 중 16명(0.6%), 대조백신 접종군 중 7명(0.6%)). 이 중 대다수는 심장, 간, 신생물, 신장 및/또는 호흡기 질환의 병력이 있었다. 사망의 결과는 백신관련으로 평가되지 않았다.
이 백신과 이 백신의 4가 버전(QIV ‑HD)의 안전성(QHD00013)
QHD00013 연구는 미국에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행한 이중눈가림 무작위 활성 대조 제3상 임상시험으로, 65세 이상 고령자 2,670명이 등록되었다. 모든 시험대상자는 이 백신(TIV ‑HD)또는 QIV ‑HD를한 번 접종했다. 본 연구는 이 백신(TIV ‑HD)의 안전성과 면역원성을 QIV ‑HD와 비교하였으며, 안전성 분석군에는 이 백신 접종군 443명(TIV ‑HD1), B형 바이러스주 항원을 변경한 이 백신 접종군450명(TIV ‑HD2), QIV ‑HD 접종군1,777명을 포함한다. 분석을 위해TIV ‑HD1 시험대상자와 인플루엔자B형 항원을 변경한 임상시험용TIV ‑HD2 시험대상자에 대한 안전성 결과를 통합하였다.
이 백신(TIV ‑HD)의 전반적인 안전성 프로파일은 QIV ‑HD와 유사하였다.
이 백신 또는QIV ‑HD 접종 후 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 주사부위 통증(36.4%/41.3%), 근육통(18.9%/22.7%), 두통(13.6%/14.4%) 및 병감(권태)(13.4%/13.2%) 이었다.
이 백신과 연관된 중대한 약물이상반응은 없었다.
표 2는 이 백신(TIV ‑HD)과QIV ‑HD를 비교하여 접종 후 7일 이내에 보고된 예측된 약물이상반응이다.
[표 2] 65세 이상 고령자를 대상으로QIV ‑HD와 비교하여 이 백신(TIV ‑HD) 접종 후 7일 이내의 보고된 예측된 국소 및 전신 약물이상반응의 빈도
|
|
이 백신(TIV-HD)
N=885-893 |
QIV-HD
N=1,761-1,777 |
|
최소 한 건을 경험한 시험대상자 |
전체 (%) |
중등증a(%) |
중증b(%) |
전체 (%) |
중등증a(%) |
중증b(%) |
|
국소반응 |
|
주사 부위 통증 |
36.4 |
3.5 |
0.2 |
41.3 |
5.3 |
0.7 |
|
주사 부위 홍반 |
5.7 |
2.8 |
0.2 |
6.2 |
2.8 |
0.6 |
|
주사 부위 종창 |
4.7 |
1.5 |
0.1 |
4.9 |
2.3 |
0.3 |
|
주사 부위 경화 |
3.5 |
0.7 |
0.1 |
3.7 |
1.0 |
0.2 |
|
주사 부위 타박상 |
1.1 |
0.2 |
0 |
1.3 |
0.3 |
0 |
|
전신반응 |
|
근육통 |
18.9 |
3.6 |
0.7 |
22.7 |
3.5 |
0.9 |
|
두통 |
13.6 |
2.4 |
0.4 |
14.4 |
2.5 |
0.6 |
|
병감(권태) |
13.4 |
2.5 |
0.4 |
13.2 |
2.9 |
0.7 |
|
떨림 |
4.7 |
0.7 |
0.3 |
5.4 |
1.1 |
0.3 |
|
열 |
0.9 |
0.2 |
0.2 |
0.4 |
<0.1 |
0.2 |
N: 관련 평가변수에 대해 이용 가능한 자료가 있는 시험대상자 수
a 중등증(Moderate) ‑ 주사 부위 통증(정상 행동/활동을 방해할 만큼 불편함); 주사 부위 홍반 및 주사 부위 종창( ≧5.1 cm ~ <10 cm); 열(> 38.5 ℃~ ≦ 38.9 ℃); 근육통, 병감(권태), 및 두통(일상활동을 방해함)
b 중증(Severe) ‑ 주사 부위 통증(일상활동을 수행할 수 없음); 주사 부위 홍반 및 주사 부위 종창( ≧10 cm); 열(> 39 ℃); 근육통, 병감(권태), 및 두통(일상활동을 할 수 없음)
접종 후 28일 이내에 이 백신군에서 28일 이내에 보고된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같으며 발생빈도는 모두 흔하지 않게( ≧0.1 ~ <1%) 이었다.
전신 장애 및 투여 부위 병태 : 주사부위 소양증, 피로, 무력증
각종 위장관 장애 : 설사, 오심, 소화불량
각종 신경계 장애: 기면
각종 면역계 장애 : 소양증, 야간 발한, 발진
근골격 및 결합 조직 장애 : 근육쇠약
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 : 기침
FIM07
FIM07는 미국에서 65세 이상의 고령자 9,172명을 대상으로 수행된 다기관, 이중눈가림 임상시험으로, 시험대상자는 이 백신(6,117 명) 또는 표준용량 인플루엔자 백신(3,055 명)을 무작위 배정받았다. 백신 접종 후 6개월 이내에 이 백신과 관련된 중대한 약물이상반응 (Serious Adverse Reaction, SAR)은 고혈압 관련 병력이 있는 77세 여성 시험대상자에게 백신 접종1일 후에 발생한 심장성 흉통1건이었다.
2) 시판 후 조사자료
다음의 추가적인 이상사례는 이 백신 및 에플루엘다테트라프리필드시린지(QIV ‑HD) 시판 후 자발보고 및 허가 후 임상시험 등에서 보고되었다.
혈액 및 림프계 장애:
혈소판 감소증, 림프절 병증
각종 면역계 장애:
아나필락시스, 기타 알레르기 반응/과민성 반응(두드러기,혈관 부종 포함)
각종 눈 장애:
안 충혈
각종 신경계 장애:
길랭 ‑바레 증후군(GBS), 경련, 열성 경련, 척수염(뇌척수염 및 횡단성 척수염 포함), 얼굴 마비(벨 마비), 시신경염/신경 병증, 상완 신경염, 실신(백신 접종 직후), 어지러움, 지각 이상
각종 혈관 장애:
혈관염, 혈관 확장/홍조
각종 위장관 장애:
구토, 오심, 설사
호흡기, 흉곽 및 종격 장애:
호흡곤란, 구인두 통증, 콧물, 기침, 천명, 인후 긴장
피부 및 피하 조직 장애:
스티븐스 ‑존슨 증후군
근골격 및 결합 조직 장애:
관절통
전신 장애 및 투여 부위 병태:
소양증, 무력증/피로, 사지 통증, 흉통, 오한
4. 일반적 주의
1) 백신의 접종 전 과민반응을 예방하기 위하여 알려진 모든 주의 조치를 취해야 한다. 다른 주사용 백신의 경우와 마찬가지로, 백신 접종 후 발생할 수도 있는 아나필락시스 반응에 대비하여 적절한 의학적 처치 및 관리가 취해질 수 있도록 준비한다.
2) 주사바늘 삽입에 대한 심인성 반응으로 예방접종 후, 또는 전에 실신(기절)이 발생될 수 있다. 기절로 인한 손상을 예방하고 실신 반응에 대처할 수 있는 절차가 마련되어야 한다.
3) 백신 접종자 모두에게서 방어 면역반응이 생기는 것은 아니다.
4) 이 백신은 혈관 내 주사하지 않는다. 접종 시 주사침이 혈관에 들어가지 않았는지 확인한다.
5. 상호작용
1) 이 백신 주사기 또는 바이알 내에 다른 백신과 혼합해서는 안 된다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
이 백신은 65세 이상의 고령자에게 허가되었다.
1) 임부
이 백신에 대해 동물 생식 ▪발생 독성시험은 수행되지 않았다. 이 백신이 임부에게 투여되었을 때 태아에게 위험한 영향을 미치는 지와 생식능력에 영향을 주는지 여부는 알려져 있지 않다.
2) 가임력
이 백신은 수태능 장애에 대해 평가되지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 적용상의 주의
1) 접종 전 균질한 현탁액이 되도록 흔들어 준비한다.
2) 접종 전 이물질 및/또는 변색이 있는지 육안으로 검사하여, 이러한 변화가 관찰된 경우 이 백신을 사용하지 않는다.
3) 사용 후 남은 백신과 용기는 국내 규정에 따라 안전하게 폐기해야 한다.
9. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 백신은 차광하여 냉장보관(2~8°C)하며, 동결하여서는 안 된다.
2) 동결된 경우 사용하지 않는다.
3) 포장용기에 명시된 유효기한이 경과되었을 경우 사용하지 않는다.
10. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
이 백신은3개 바이러스주(2개A형 바이러스주 및1개B형 바이러스주)의 항원을 포함한 불활화 인플루엔자 분할백신으로서, 인플루엔자 감염에 대한 면역반응을 유도한다.
2) 임상시험 정보
(1) 유효성
FIM12(임상시험계획서No: NCT01427309)는 미국과 캐나다에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 이 백신(TIV ‑HD) 또는 대조백신(TIV ‑SD, 표준 용량 인플루엔자 백신) 중 하나를 투여 받도록 무작위 배정(1:1)하여 수행한 다기관, 이중 눈가림 유효성 임상시험이다. 이 두 번의 인플루엔자 시즌(2011~2012 및2012~2013)에 걸쳐 수행되었다. 1년차에 등록한 시험대상자의53%가 2년차에 재등록되어 재무작위화되었다.
유효성 평가를 위한 분석군에는 이 백신(TIV ‑HD) 15,892명, 대조백신(TIV ‑SD) 15,911명이 포함되어 있으며 시험대상자의 대부분(67%)은 하나 이상의 고위험 만성 합병증 상태를 가지고 있었다. 여성비율은 이 백신 군은 57.2%, 대조백신 군은 56.1% 이었으며, 두 군 모두 중간 연령은 72.2세(65~100세 범위)였다. 전반적으로 연구 참가자 대부분은 백인(95%)이었고, 연구 참가자의 약 4%는 흑인이었고, 약 6%는 히스패닉계였다.
백신 접종 후 2주 시점부터 약 7개월 동안 인플루엔자 유사 질환(ILI)을 보이며, 모든 인플루엔자 균주 및 백신과 유사한 균주로 실험실 확진된 인플루엔자의 발생율과 백신의 유효성을 대조백신과 비교하였다. 모든 균주에 대해 대조백신과 비교한 이 백신의 상대유효성은 24.2%(95% CI: 9.7; 36.5)였다.
백신과 유사한 균주로 인한 독감 사례에 국한된 분석에서 이 백신과 대조백신의 상대유효성은 35.4%(95% CI, 12.5~52.5)였다.
[표 3] FIM12: 인플루엔자 유사 질환<SUP>a</SUP>과 관련된 실험실 확진된<SUP>b</SUP>인플루엔자 발생에 대한 상대적 유효성
|
|
이 백신(TIV-HD)
Nc=15,892
nd(%) |
TIV-SD
Nc=15,911
nd(%) |
상대유효성
%(95%CI) |
|
모든 유형/아형e |
227 (1.43) |
300 (1.89) |
24.2 (9.7; 36.5)f |
|
Influenza A |
190 (1.20) |
249 (1.56) |
23.6 (7.4; 37.1) |
|
A (H1N1) |
8 (0.05) |
9 (0.06) |
11.0 (-159.9; 70.1) |
|
A (H3N2) |
171 (1.08) |
222 (1.40) |
22.9 (5.4; 37.2) |
|
Influenza Bg |
37 (0.23) |
51 (0.32) |
27.4 (-13.1; 53.8) |
<SUP>a</SUP>다음 중 적어도 하나 이상이 발생: 인후통, 기침, 가래, 천명 또는 호흡 어려움; 다음 전신 징후 또는 증상 중 하나 이상과 동시에 발생: 37.2°C 이상의 체온, 오한, 피로, 두통 또는 근육통
<SUP>b</SUP>실험실 확진: 배양 또는 중합 효소 연쇄 반응을 통해 확인
<SUP>c</SUP>N은 유효성 평가를 위해 계획서 순응 분석군에 포함된 백신 접종 참여자의 수
<SUP>d</SUP>n은 임상 시험 계획서에 정의된 인플루엔자 유사 질환이 실험실 확진된 참여자의 수
<SUP>e</SUP>일차 평가 변수
<SUP>f </SUP>일차 평가 변수에 대해 사전에 명시된 통계적 우월성 기준(대조백신 대비 이 백신 유효성의 양측 95% CI 하한치가>9.1%)이 충족되었다.
<SUP>g</SUP>연구 첫 해에 백신의 인플루엔자B 구성 성분과 인플루엔자B 사례의 대부분은Victoria lineag이었고, 두 번째 해에 백신의 인플루엔자B 구성 성분과 인플루엔자B 사례의 대부분은Yamagata lineage이었다.
(2) 면역원성
FIM05(임상시험계획서No: NCT00391053)는 미국에서 수행된 다기관, 이중눈가림 임상시험으로, 65세 이상의 고령자를 대상으로 이 백신 또는 대조 백신(TIV ‑SD, 표준용량3가 인플루엔자 백신)을 무작위 배정하여 투여하였다. 본 연구는 이 백신의 안전성과 면역원성을 대조백신과 비교하였다. 면역원성 분석에는 이 백신군에 2,576명, 대조백신군에 1,275명이 무작위 배정되었다. 여성 비율이 이 백신군은 51.3%, 대조백신군은 54.7%였다. 두 군 모두 평균 연령은 72.9세였으며, 이 백신군은 65세에서 97세, 대조백신군은 65세에서 94세까지 분포하였다. 이 백신군의 35%, 대조백신군의 36%는 75세 이상이었다. 인종 분포는 이 백신군과 대조백신군 모두에서 백인이 각각 91.7%, 92.9%로 가장 많았고, 다음으로는 히스패닉(4.8%, 3.7%)과 흑인(각각2.7%) 순이었다.
표 4에 따르면, 이 백신은 인플루엔자A형 아형인A(H1N1) 및A(H3N2)에 대해 대조 백신보다 통계적으로 유의한HI GMT 및 혈청전환율의 우월성을 나타냈다. 인플루엔자B형에 대해서는 통계적 우월성이 입증되지는 않았으나, HI GMT 및 혈청전환율 모두에서 비열등성이 입증되었다.
[표 4] 접종 후28일의 혈청전환에 의한 이 백신의 면역원성 분석
|
인플루엔자 바이러스주 |
GMT |
GMT
비율 |
혈청전환율%a |
혈청전환율
차이 |
사전 정의된 우월성 기준 충족 여부c |
|
이 백신
(TIV-HD)
Nb=2542-2544 |
대조백신
(TIV-SD)
Nb=1252 |
TIV-HD/TIV-SD
(95%CI) |
이 백신
(TIV-HD)
Nb=2529-2531 |
대조백신
(TIV-SD)
Nb=1248-1249 |
(TIV-HD) - (TIV-SD)
(95%CI) |
|
A (H1N1) |
115.8 |
67.3 |
1.7
(1.6; 1.8) |
48.6 |
23.1 |
25.4
(22.4; 28.5) |
우월성 충족 |
|
A (H3N2) |
608.9 |
332.5 |
1.8
(1.7; 2.0) |
69.1 |
50.7 |
18.4
(15.1; 21.7) |
우월성 충족 |
|
B |
69.1 |
52.3 |
1.3
(1.2; 1.4) |
41.8 |
29.9 |
11.8
(8.6; 15.0) |
비열등성 충족 |
a 혈청전환(Seroconversion): 접종 전 역가가<1:10인 시험대상자의 경우 접종28일 후 역가가 ≧1:40, 또는 접종 전 역가가 ≧1:10인 시험대상자의 경우4배 이상의 증가
b N: 면역학적 평가변수에 대해 이용 가능한 자료가 있는 피접종자의 수
c 혈청전환에 대한 사전 정의된 우월성 기준: 혈청전환율 차이의 양측 95% 신뢰구간의 하한치가 10% 초과, 바이러스주 중 한 바이러스주가 우월성 기준을 충족하지 못할 경우, 해당 바이러스주는 비열등성(LL > ‑10%) 을 보여야 함
GMT 비율에 대한 사전 정의된 우월성 기준: GMT 비율의 95% 신뢰구간의 하한치가 1.50를 초과, 바이러스주 중 한 바이러스주가 우월성 기준을 충족하지 못할 경우, 해당 바이러스주는 비열등성(95% 신뢰구간 하한: > 0.67)을 보여야 함
3) 비임상시험 정보
이 백신에 대한 비임상 연구는 평가되지 않았다. 에플루엘다테트라프리필드시린지(QIV ‑HD) 1회 인체 용량을 토끼에 3회 근육주사 한 반복투여독성시험 및 1회 피하주사 한 국소독성시험이 수행되었으며, 그 결과 예상 국소반응원성이 낮고 안전하며 면역원성이 있는 것으로 확인되었다.
이 백신은 발암성 또는 돌연변이 유발 가능성에 대해 평가되지 않았으며, 65세 이상의 고령자를 위한 백신임을 고려하여 발생 또는 생식독성시험도 수행되지 않았다.
