사용상의 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 백신의 주성분, 첨가제 및 기타 제조에 사용된 물질(계란 성분 등)에 과민반응을 나타내는 자
2) 포름알데히드, 난알부민 및 옥틸페놀에톡실레이트가 이 백신 제조공정 중 사용되어 미량 잔류할 수 있으므로, 이 성분에 대한 과민반응을 나타내는 자
3) 이전에 인플루엔자백신 접종으로 과민반응을 나타낸 자
4) 과거 인플루엔자 백신 접종 후 6주 이내에 길랭 바레 증후군(Guillain ‑Barre syndrome; GBS)이 발생한 자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 발열을 동반하거나 동반하지 않는 중등도 또는 중증의 급성 질환의 경우 백신 접종을 연기해야 한다.
2) 혈우병, 혈소판감소증과 같은 출혈 장애가 있는 자 또는 항응고 요법을 받는 자에게 근육 주사하는 경우 접종 부위 출혈이 발생할 수 있으므로, 백신의 접종에 따른 유익성이 위해성을 상회하기 전에는 이 백신을 근육 주사해서는 안 된다.
3) 백신의 면역원성은 면역억제 치료 또는 면역결핍에 의해 감소될 수 있다. 이러한 경우, 가능하다면, 면역 억제 치료 또는 질병이 종료될 때까지 접종을 연기할 것을 권장한다. 그럼에도 불구하고, 만성 면역결핍 상태인 사람의 경우 항체 반응이 제한적일 수 있지만 접종을 권장한다.
3. 이상사례
이 백신과 TIV ‑HD(Sanofi Pasteur, 고함량 3가 인플루엔자 백신)의 임상시험으로부터 보고된 약물이상반응은 다음 빈도에 따라 나열하였다.
매우 흔하게 ( ≧10%), 흔하게 ( ≧1 ~ <10%), 흔하지 않게 ( ≧0.1 ~ <1%), 드물게 ( ≧0.01 ~ <0.1%), 매우 드물게 ( <0.01%), 알 수 없음 (현재 자료로 평가할 수 없음)
1) 임상시험
이 백신의 안전성은 미국에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행한 이중맹검 무작위 활성 대조 제3상 시험에서 평가되었다.
본 연구는 이 백신(QIV ‑HD, 고함량 4가 인플루엔자 백신)의 안전성과 면역원성을 TIV ‑HD(고함량 3가 인플루엔자 백신)와 비교하였으며, 안전성 분석군에는 이 백신을 접종한 시험대상자 1,777명, 고용량 3가 인플루엔자백신(TIV ‑HD1; B/Victoria) 접종자 443명과 B형 바이러스주 항원을 변경한 고용량 3가 인플루엔자 백신(TIV ‑HD2; B/Yamagata) 접종자 450명을 포함한다. 분석을 위해 TIV ‑HD1 시험대상자와 인플루엔자 B형 항원을 변경한 임상 시험용 TIV ‑HD2 시험대상자에 대한 안전성 결과를 통합하였다. 모든 시험대상자에 대한 안전성 평가는 백신 접종 후 28일 동안 실시되었으며, 중대한 약물이상반응은 6개월의 추적 기간 동안 수집되었다.
이 백신의 전반적인 안전성 프로파일은 TIV ‑HD와 유사하였다.
접종 후 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 주사부위 통증(41.3%), 근육통(22.7%), 두통(14.4%) 및 권태감(13.2%) 이었다. 대부분의 약물이상반응은 접종 후 3일 이내에 발생하였으며, 대부분은 발생 후 3일 이내에 소실되었다.
표 1은 TIV ‑HD와 비교하여 접종 후 7일 이내에 보고되거나 표준화된 다이어리 카드를 통해 수집된 예상된 약물이상반응이다.
[표 1] 65세 이상 고령자를 대상으로 TIV ‑HD와 비교하여 이 백신(QIV ‑HD) 접종 후 7일 이내의 기재된 주사부위 및 전신 약물이상반응의 빈도
|
|
이 백신(QIV -HD)
(N=1,777) |
TIV -HD
(N=893) |
|
최소 한 건을 경험한 시험대상자 |
n/M |
% |
빈도 |
n/M |
% |
빈도 |
|
전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
주사 부위 통증 |
731/1,768 |
41.3 |
매우 흔하게 |
324/889 |
36.4 |
매우 흔하게 |
|
주사 부위 홍반 |
110/1,768 |
6.2 |
흔하게 |
51/889 |
5.7 |
흔하게 |
|
주사 부위 종창 |
86/1,766 |
4.9 |
흔하게 |
42/887 |
4.7 |
흔하게 |
|
주사 부위 경화 |
66/1,766 |
3.7 |
흔하게 |
31/887 |
3.5 |
흔하게 |
|
주사 부위 타박상 |
23/1,765 |
1.3 |
흔하게 |
10/887 |
1.1 |
흔하게 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
병감(권태) |
233/1,768 |
13.2 |
매우 흔하게 |
119/889 |
13.4 |
매우 흔하게 |
|
떨림 |
95/1,768 |
5.4 |
흔하게 |
42/889 |
4.7 |
흔하게 |
|
열 |
7/1,761 |
0.4 |
흔하지 않게 |
8/885 |
0.9 |
흔하지 않게 |
|
신경계 |
|
두통 장애 |
254/1,768 |
14.4 |
매우 흔하게 |
121/889 |
13.6 |
매우 흔하게 |
|
근골격 및 결합 조직 장애 |
|
근육통 |
402/1,768 |
22.7 |
매우 흔하게 |
168/889 |
18.9 |
매우 흔하게 |
n: 첫 열에 기재된 평가변수를 경험한 시험대상자 수
M: 관련 평가변수에 대해 이용 가능한 자료가 있는 시험대상자 수
표 2는 TIV ‑HD와 비교하여 접종 후 28일 이내에 보고된 이 백신에 대한 예상하지 못한 약물이상반응이다.
[표 2] 65세 이상 고령자를 대상으로 TIV ‑HD와 비교하여 이 백신(QIV ‑HD) 접종 후 28일 이내의 기재되지 않은 약물이상반응의 빈도
|
|
이 백신(QIV -HD)
(N=1,777) |
TIV -HD
(N=893) |
|
최소 한 건을 경험한 시험대상자 |
n |
% |
빈도 |
n |
% |
빈도 |
|
전신 |
|
장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
|
|
|
|
|
주사 부위 소양증 |
8 |
0.5 |
흔하지 않게 |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
주사 부위 홍반 |
2 |
0.1 |
흔하지 않게 |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
주사 부위 경화 |
2 |
0.1 |
흔하지 않게 |
0 |
0.0 |
- |
|
주사 부위 혈종 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
주사 부위 종창 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
주사 부위 온감 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
2 |
0.2 |
흔하지 않게 |
|
주사 부위 타박상 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
주사 부위 반응 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
오한 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
피로 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
통증 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
무력증 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
말초 종창 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
발열 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
각종 위장관 장애 |
|
설사 |
2 |
0.1 |
흔하지 않게 |
2 |
0.2 |
흔하지 않게 |
|
오심 |
2 |
0.1 |
흔하지 않게 |
3 |
0.3 |
흔하지 않게 |
|
구토 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
소화 불량 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
각종 신경계 장애 |
|
어지러움 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
무기력증 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
각종 혈관 장애 |
|
홍조 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
|
소양증 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
두드러기 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
야간 발한 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
발진 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
근골격 및 결합 조직 장애 |
|
관절통 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
사지 통증 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
근육 쇠약 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
기침 |
3 |
0.2 |
흔하지 않게 |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
코 막힘 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
구인두 통증 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
콧물 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
귀 및 미로 장애 |
|
현훈 |
2 |
0.1 |
흔하지 않게 |
0 |
0.0 |
- |
|
선천성 혈액 및 림프계 장애 |
|
림프절 통증 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
각종 눈 장애 |
|
눈 자극 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
시야 흐림 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
감염 및 기생충 감염 |
|
인두염 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
상기도 감염 |
0 |
0.0 |
- |
1 |
0.1 |
흔하지 않게 |
|
손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
시술 관련 어지러움 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
|
각종 정신 장애 |
|
악몽 |
1 |
<0.1 |
드물게 |
0 |
0.0 |
- |
n: 평가변수를 경험한 시험대상자 수.
이 백신 접종군에서 중대하지 않은 이상사례(Unsolicited non ‑serious adverse events)는 279건 (15.7%) 였으며, TIV ‑HD 접종군에서 150 건 (15.7%) 수집되었다. 가장 흔하게 보고된 기재되지 않은 이상사례는 기침 이었다.
백신 접종 후 180일 이내에 이 백신 투여군에서 80건 (4.5%), TIV ‑HD 투여군 48건 (5.4%)의 중대한 이상사례 (Serious Adverse Event, SAEs)으로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 약물이상반응은 없었다.
2) 시판 후 조사자료
다음의 추가적인 이상사례는 TIV ‑HD 시판 후 자발 보고되었고 이 백신을 접종 받는 사람들에서 발생할 수 있다.
선천성 혈액 및 림프계 장애:
혈소판 감소증, 림프절 병증
각종 면역계 장애:
아나필락시스, 기타 알레르기 반응/과민성 반응(혈관 부종 포함)
각종 눈 장애:
안 충혈
각종 신경계 장애:
길랭 바레 증후군(GBS), 경련, 열성 경련, 척수염 (뇌척수염 및 횡단성 척수염 포함), 얼굴 마비(벨 마비), 시신경염/신경 병증, 상완 신경염, 실신 (백신 접종 직후), 지각 이상
각종 혈관 장애:
혈관염, 혈관의 확장
각종 위장관 장애:
구토
호흡기, 흉곽 및 종격 장애:
호흡 곤란, 천명, 인후긴장, 구인두 통증, 콧물
피부 및 피하 조직 장애:
스티븐스 ‑존슨 증후군
전신 장애 및 투여 부위 병태:
무력증, 흉통
4. 일반적 주의
1) 백신의 접종 전 과민반응을 예방하기 위하여 알려진 모든 주의 조치를 취해야 한다. 다른 주사용 백신의 경우와 마찬가지로, 백신 접종 후 발생할 수도 있는 아나필락시스 반응에 대비하여 적절한 의학적 처치 및 관리가 취해질 수 있도록 준비한다.
2) 주사바늘 삽입에 대한 심인성 반응으로 예방접종 후, 또는 전에 실신(기절)이 발생될 수 있다. 기절로 인한 손상을 예방하고 실신 반응에 대처할 수 있는 절차가 마련되어야 한다.
3) 백신 접종자 모두에게서 방어 면역반응이 생기는 것은 아니다.
4) 이 백신은 혈관 내 주사하지 않는다. 접종 시 주사침이 혈관에 들어가지 않았는지 확인한다.
5. 상호작용
1) 이 백신과 다른 백신 또는 약물 간의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.
2) 이 백신 주사기 또는 바이알 내에 다른 백신과 혼합해서는 안 된다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
이 백신은 65세 이상의 고령자에게 허가되었다.
1) 임부
이 백신에 대해 동물 생식 ▪발생 독성시험은 수행되지 않았다. 이 백신이 임부에게 투여되었을 때 태아에게 위험한 영향을 미치는 지와 생식능력에 영향을 주는지 여부는 알려져 있지 않다.
2) 가임력
이 백신은 수태능 장애에 대해 평가되지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 과량투여시의 처치
이 백신의 과다투여에 대한 정보는 없다.
9. 적용상의 주의
1) 접종 전 균질한 현탁액이 되도록 흔들어 준비한다.
2) 접종 전 이물질 및/또는 변색이 있는지 육안으로 검사하여, 이러한 변화가 관찰된 경우 이 백신을 사용하지 않는다.
3) 사용 후 남은 백신과 용기는 국내 규정에 따라 안전하게 폐기해야 한다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 백신은 차광하여 냉장보관(2~8°C)하며, 동결하여서는 안 된다.
2) 동결된 경우 사용하지 않는다.
3) 포장용기에 명시된 유효기한이 경과되었을 경우 사용하지 않는다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
이 백신은 4개 바이러스주(2개 A형 바이러스주 및 2개 B형 바이러스주)의 항원을 포함한 불활화 인플루엔자 분할백신으로서, 인플루엔자 감염에 대한 면역반응을 유도한다.
2) 임상시험 정보
QHD00013
QHD00013은 65세 이상의 고령자를 대상으로 미국에서 수행한 이중맹검 무작위 활성 대조 제3상 임상시험(시험계획서 No: NCT03282240)이다.
이 시험의 목적은 백신 접종 후 28일에 혈구응집 억제(HAI : hemagglutinin inhibition) 시험으로 기하평균 항체 역가(GMT) 및 혈청전환율을 평가하여 이 백신(QIV ‑HD)이 TIV ‑HD에 대해 비열등함을 입증하는 것이었다.
65세 이상 고령자 총 2,670명이 이 백신(QIV ‑HD) 또는 TIV ‑HD(2개 중 하나의 대조백신[TIV ‑HD1 또는 TIV ‑HD2])를 투여 받도록 무작위로 배정되었고, TIV ‑HD 는 이 백신(QIV ‑HD)에 함유된 2가지의 인플루엔자 B형 균주 중 하나(Yamagata 계통 또는 Victoria 계통의 B형 균주)의 인플루엔자 B형 균주를 각각 함유하였다. 이 백신(QIV ‑HD)을 접종 받은 군의 시험대상자 평균 나이는 72.9세(65세~100세 범위)이었고, TIV ‑HD를 접종 받은 군의 시험대상자 평균 나이는 73.0세(65세~95세 범위)이었다. 이 백신(QIV ‑HD) 접종 군 중 35.4%와 TIV ‑HD 접종 군 중 35.8%가 75세 이상이었다.
QHD00013시험에서 확인된 이 백신(QIV ‑HD)의 면역원성 결과는 아래 표 3에 요약되어 있다.
[표 3] QHD00013: 65세 이상 고령자 접종 후 HAI 항체 GMT 및 혈청전환율을 TIV ‑HD와 비교한 이 백신(QIV ‑HD)의 비열등성 분석, 계획서 순응 분석군
|
인플루엔자 균주 |
GMT |
GMT 비율 |
혈청전환율 (%)1 |
혈청전환율 차이 |
사전 정의된 비열등성 기준 충족 여부5 |
|
이 백신(QIV -HD)N2=1,679 -1,680 |
TIV -HD13(B1 Victoria)
N2=423 |
TIV -HD24(B2 Yamagata)
N2=430 |
QIV -HD/TIV -HD
(95% CI) |
이 백신(QIV -HD)N2=1,668 -1,669 |
TIV -HD13(B1 Victoria)
N2=420 -421 |
TIV -HD24(B2 Yamagata)
N2=428 |
(QIV -HD) -(TIV -HD)
(95% CI) |
|
A (H1N1)6 |
312 |
374 |
0.83
(0.744; 0.932) |
50.4 |
53.7 |
-3.27
( -7.37; 0.86) |
예 |
|
A (H3N2)6 |
563 |
594 |
0.95
(0.842; 1.066) |
49.8 |
50.5 |
-0.71
( -4.83; 3.42) |
예 |
|
B1 (Victoria) |
516 |
476 |
- |
1.05
(0.958; 1.224) |
36.5 |
39.0 |
- |
-2.41
( -7.66; 2.70) |
예 |
|
B2 (Yamagata) |
578 |
- |
580 |
1.00
(0.881; 1.129) |
46.6 |
- |
48.4 |
-1.75
( -7.04; 3.53) |
예 |
<SUP >1 </SUP >혈청전환율: 접종 전 역가가 <10(1/dil)인 시험대상자의 경우 접종 후 역가가 ≧40 (1/dil)인 시험대상자 비율 및 접종 전 역가가 ≧10 (1/dil)인 시험대상자의 경우 접종 후 역가가 접종 전에 비해 4배이상 증가한 시험대상자의 비율
<SUP >2 </SUP > N: 면역학적 평가변수에 대해 이용 가능한 자료가 있는 피접종자의 수
<SUP >3 </SUP >TIV ‑HD1: A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), and B/Brisbane/60/2008 (B1, Victoria 계통) 함유
<SUP >4 </SUP >TIV ‑HD2: A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), and B/Phuket/3073/2013 (B2, Yamagata 계통) 함유
<SUP >5 </SUP >혈청전환율에 대한 사전 정의된 비열등성 기준: 혈청전환율 차이(QIV ‑HD ‑ TIV ‑HD)의 양측(two ‑sided) 95% 신뢰구간의 하한치가 ‑10% 이상이다. /GMT 비율에 대한 사전 정의된 비열등성 기준: GMT 비율(QIV ‑HD / TIV ‑HD)의 95% 신뢰구간의 하한치가 0.667을 초과한다.
<SUP >6 </SUP >인플루엔자 A형 균주에 대한 비교를 위해 TIV ‑HD1과 TIV ‑HD2는 TIV ‑HD군으로 통합하여 이 백신(QIV ‑HD)과 비교함
이 백신(QIV ‑HD)은 공통되는 인플루엔자 균주에 대하여 GMT 및 혈청전환율에서 TIV ‑HD와 면역원성이 비열등함을 입증하였다.
QHD00013 연구에서 TIV ‑HD와 이 백신(QIV ‑HD)이 통계적으로 면역원성의 비열등성을 입증하여 TIV ‑HD의 유효성 및 유용성 결과를 이 백신(QIV ‑HD)에 적용할 수 있다.
FIM12
FIM12(시험계획서 No:NCT01427309)는 미국과 캐나다에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 TIV ‑HD 또는 표준 용량 인플루엔자 백신 중 하나를 투여 받도록 무작위 배정(1:1)하여 수행한 다기관, 이중 눈가림 유효성 임상 시험이다. 이 시험은 인플루엔자 유사 질환(ILI)과 연관된 모든 인플루엔자 바이러스 유형/아형으로 인해 초래된 실험실 확진 인플루엔자 발생을 일차 평가변수로 평가하기 위해 두 번의 인플루엔자 시즌(2011~2012 및 2012~2013)에 걸쳐 수행되었다.
시험대상자는 백신 접종 후 2주 시점부터 약 7개월 동안 능동적 감시와 수동적 감시를 통해 호흡기 질환의 발생에 대해 모니터링 받았다. 시험대상자는 호흡기 질환이 발생한 경우, 분석을 위해 비인두 검체를 면봉으로 채취하였으며, 그결과 발생율과 백신의 유효성을 계산하였다.
[표 4] FIM12: 인플루엔자 유사 질환 <SUP >a </SUP >과 관련된 백신 구성 성분에 대한 상대적 유효성, 65세 이상의 고령자
|
|
TIV -HD
Nb = 15,892
nc (%) |
표준 용량 불활화
인플루엔자 백신
Nb = 15,911
nc (%) |
상대유효성 % (95% CI) |
|
실험실 확진 인플루엔자d 유발 원인: |
|
|
|
|
유형/아형e |
227 (1.43) |
300 (1.89) |
24.2 (9.7; 36.5)f |
|
함유된 것과 유사한 바이러스 균주 |
73 (0.46) |
113 (0.71) |
35.3 (12.4; 52.5) |
<SUP >a </SUP >다음 중 적어도 하나 이상이 발생: 인후통, 기침, 가래, 천명 또는 호흡 어려움; 다음 전신 징후 또는 증상 중 하나 이상과 동시에 발생: 37.2°C 이상의 체온, 오한, 피로, 두통 또는 근육통
<SUP >b </SUP >N은 유효성 평가를 위해 계획서 순응 분석군에 포함된 백신 접종 참여자의 수
<SUP >c </SUP >n은 임상 시험 계획서에 정의된 인플루엔자 유사 질환이 실험실 확진된 참여자의 수
<SUP >d </SUP >실험실 확진: 배양 또는 중합 효소 연쇄 반응을 통해 확인
<SUP >e </SUP >일차 평가 변수
<SUP >f </SUP >일차 평가 변수에 대해 사전에 명시된 통계적 우월성 기준(표준 용량 불활화 인플루엔자 백신 대비 TIV ‑HD 유효성의 양측 95% CI 하한치가 >9.1%)이 충족되었다.
3) 비임상 정보
이 백신 1회 인체 용량을 토끼에 3회 근육주사 한 반복투여독성시험 및 1회 피하주사 한 국소독성시험이 수행되었으며, 그 결과 예상 국소반응원성이 낮고 안전하며 면역원성이 있는 것으로 확인되었다.
이 백신은 발암성 또는 돌연변이 유발 가능성에 대해 평가되지 않았으며, 65세 이상의 고령자를 위한 백신임을 고려하여 발생 또는 생식독성시험도 수행되지 않았다.
