사용상의 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 백신의 주성분, 첨가제 및 기타 제조에 사용된 물질(계란성분(난백알부민, 계단백질), 카나마이신, 네오마이신황산염, 포름알데히드, 세틸트리메틸암모늄브로마이드(cetyltrimethylammonium bromide, CTAB), 히드로코르티손)에 과민반응을 나타내는 자
2) 이전에 인플루엔자백신 접종으로 과민반응을 나타낸 자
3) 열성질환 또는 급성 감염 환자의 경우 접종을 연기한다.
4) 이전에 인플루엔자백신 접종 후 6주 이내에 길랭-바레 증후군이나 다른 신경이상을 나타낸 자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
다른 근육 주사용 백신과 마찬가지로, 혈소판감소증 혹은 응고장애가 있는 자에게는 근육주사 후 출혈이 발생할 수 있으므로 주의하여야 한다.
3. 이상사례
1) 임상시험
이 백신의 안전성은 2건의 3상 임상시험에서 이 백신에 노출된 65세 이상 성인 약 4,200명의 안전성 정보 및 1건의 3상 임상시험에서 이 백신에 노출된 50세 이상 65세 미만 성인 1,027명의 안전성 정보를 토대로 평가되었다. V118-18 연구는 65세 이상 성인을 대상으로 이 백신의 유효성, 면역원성, 안전성을 평가한 3상 임상시험으로 이 백신이 3,381명, 비-인플루엔자 백신이 3,380명의 시험대상자에게 투여되었다. V118-20 연구는 65세 이상 성인을 대상으로 3가 대조 백신 대비 이 백신의 면역원성, 안전성에 대한 비열등성을 확인한 3상 임상시험으로 이 백신이 888명, 플루아드주가 444명, 대체 B 바이러스주를 포함하는 면역증강 3가 인플루엔자 백신이 444명의 시험대상자에게 투여되었다.
V118-23 연구는 50세 이상 65세 미만 성인을 대상으로 이 백신의 면역원성, 안전성을 평가한 3상 임상시험으로 이 백신 1,027명, 면역증강제가 포함되지 않은 대조 인플루엔자 백신 1,016명의 시험대상자에게 투여되었다.
① V118-18 임상시험
65세 이상 시험대상자에서 이 백신의 단회 투여에 대한 안전성을 평가하기 위하여 이 백신을 투여받은 시험대상자 3,381명 중 665명, 비-인플루엔자 대조 백신을 투여받은 시험대상자 3,380명 중 667명을 안전성 분석을 위한 하위군을 설정하여 예상된 약물이상반응을 확인하였으며, 예상하지 못한 이상사례는 모든 시험대상자에게 진행하였다.
매우 흔하게(≥10%) 보고된 예상된 약물이상반응은 주사 부위의 통증(16.3%), 피로(10.8%), 두통(10.5%)이었으며, 자세한 항목은 표 1에 정리하였다. 예상된 약물이상반응의 대부분은 백신 접종 후 2일 이내에 나타났으며, 대부분 3일 이내에 사라졌다.
표 1: 백신 접종 후 시험대상자 중 하위군에서 7일 이내에 보고된 예상된 약물이상반응 발생 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응의 백분율(%) |
| |
이 백신
N=595-659 |
대조 백신
N=607-664 |
|
국소(주사 부위) 반응 |
| |
전체
(Total) |
중증
(Severe)a |
전체
(Total) |
중증
(Severe)a |
|
주사 부위 통증 |
16.3 |
0.3 |
11.2 |
0.3 |
|
홍반(≥ 25 mm) |
3.8 |
0 |
1.8 |
0.5 |
|
경화(≥ 25 mm) |
4.0 |
0.2 |
2.6 |
0.3 |
|
반상출혈(≥ 25 mm) |
0.5 |
0 |
0.7 |
0 |
|
전신 반응 |
|
두통 |
10.8 |
0.8 |
8.3 |
0.5 |
|
피로 |
10.5 |
1.1 |
8.8 |
0.5 |
|
근육통 |
7.7 |
0.8 |
6.1 |
0.5 |
|
관절통 |
7.3 |
0.6 |
6.6 |
0.6 |
|
오한 |
5.0 |
0.5 |
3.9 |
0.3 |
|
설사 |
4.1 |
0.5 |
3.0 |
0.3 |
|
오심 |
3.8 |
0.2 |
2.3 |
0.2 |
|
식욕상실 |
3.6 |
0 |
3.6 |
0.3 |
|
열 (≥ 38.0 ℃) |
1.7 |
0.5 |
1.2 |
0.3 |
|
구토 |
0.8 |
0.2 |
1.1 |
0.2 |
|
약어설명: N=예상된 약물이상반응 평가(하위군) 시험대상자 수
비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신)
a 중증(Severe) 약물이상반응 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈 지름 > 100 mm; 주사 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한 = 일상 생활 불가능; 식욕상실 = 전혀 먹지 못함; 구토 = 24시간 내에 6회 이상 구토 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 설사 = 24시간 내에 6회 이상 설사 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 열 =≥ 39℃ |
백신 접종 후 21일 동안(1일~22일) 발생한 예상하지 못한 이상사례는 이 백신 투여군(3,380명)과 대조 백신 투여군(3,377명) 전체에서 정보를 수집하였으며, 전체 발생 사례 중 1% 이상 발생한 이상사례는 표 2에 정리하였다. 이 백신 투여군에서 ≥ 1% 비율로 보고된 예상하지 못한 약물 이상반응은 주사 부위 통증(1.7%)과 인플루엔자 유사 질병(1.5%)이었다.
표 2. 백신 접종 후 시험대상자에서 1일에서 22일 동안에 보고된 예상하지 못한 이상사례 중 이 백신 투여 후 1% 이상 발생한 이상사례 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상하지 못한 이상사례 백분율(%) |
|
전체 이상사례 |
약물이상반응a |
|
이 백신
(N=3,380) |
대조 백신
(N=3,377) |
이 백신
(N=3,380) |
대조 백신
(N=3,377) |
|
전체 이상사례 |
21.5 |
21.2 |
9.0 |
7.7 |
|
전신 장애 및 접종 부위 병태 |
10.7 |
9.7 |
7.0 |
6.0 |
|
인플루엔자 유사 질병 |
4.6 |
4.6 |
1.5 |
1.4 |
|
주사 부위 통증 |
1.8 |
1.6 |
1.7 |
1.6 |
|
열 |
1.0 |
0.8 |
0.8 |
0.6 |
|
근골격및 결합 조직 장애 |
2.6 |
2.1 |
0.9 |
0.4 |
|
근육통 |
1.0 |
0.4 |
0.6 |
0.2 |
|
각종 신경계 장애 |
2.1 |
2.1 |
0.7 |
0.6 |
|
두통 |
1.2 |
1.2 |
0.5 |
0.4 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
4.7 |
3.4 |
1.1 |
0.8 |
|
기침 |
1.9 |
1.4 |
0.4 |
0.3 |
|
콧물 |
1.0 |
0.7 |
0.4 |
0.2 |
|
약어설명: N=예상하지 못한 이상사례를 평가한 시험대상자 수
비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신)
a백신 접종과 연관성이 상당히 확실하거나(Probably) 가능하다고(Possibly) 판단되는 이상사례 |
중대한 이상사례(Serious Adverse events, SAEs)와 특별관심(잠재적 면역-매개) 이상사례(AESIs, adverse events of special Interests)의 경우 접종 후 366일까지 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 7.0%(238명), 대조 백신 투여군에서 6.9%(234명)으로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심 이상사례 혹은 사망사례는 없었다.
② V118-20 임상시험
65세 이상 시험대상자에서 이 백신의 단회 투여에 대한 안전성을 평가하였을 때, 접종 후 51.8%의 시험대상자에게서 예상된 약물이상반응이 관찰되었다. 매우 흔하게(≥10%) 보고된 예상된 약물이상반응은 주사 부위의 통증(31.9%), 피로(16%), 두통(12%)이었으며, 자세한 항목은 표 3에 정리하였다.
예상된 약물이상반응 중 경증 또는 중등도의 반응들은 대부분은 3일 이내에 해결되었으며, 중증 수준의 반응은 모든 시험군에서 거의 나타나지 않았다.
표 3: 백신 접종 후 시험대상자에서 7일 이내에 보고된 예상된 약물이상반응 발생 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응의 백분율(%) |
|
이 백신
N=883 |
대조 백신 1
N=439 |
대조 백신 2
N=438 |
|
국소(주사부위) 반응 |
| |
전체
(Total) |
중증
(Severe)a |
전체
(Total) |
중증
(Severe)a |
전체
(Total) |
중증
(Severe)a |
|
주사 부위 통증 |
31.9 |
0.0 |
29.1 |
0.9 |
25.7 |
0.2 |
|
홍반
(≥ 25 mm) |
7.6 |
0.0 |
7.4 |
0.3 |
8.6 |
0.0 |
|
경화
(≥ 25 mm) |
7.0 |
0.0 |
5.4 |
0.0 |
5.3 |
0.0 |
|
반상출혈
(≥ 25 mm) |
2.5 |
0.1 |
1.5 |
0.0 |
1.5 |
0.0 |
|
전신 반응 |
|
피로 |
16.0 |
0.7 |
15.4 |
0.7 |
11.5 |
1.4 |
|
두통 |
12.0 |
0.5 |
10.6 |
0.7 |
11.3 |
0.7 |
|
관절통 |
9.1 |
0.3 |
8.5 |
0.0 |
7.1 |
1.2 |
|
근육통 |
8.1 |
0.5 |
7.8 |
0.0 |
6.9 |
0.9 |
|
설사 |
5.5 |
0.6 |
5.5 |
0.5 |
6.9 |
0.7 |
|
오한 |
4.7 |
0.2 |
3.4 |
0.5 |
4.4 |
0.7 |
|
오심 |
4.0 |
0.2 |
4.1 |
0.0 |
4.6 |
0.9 |
|
식욕상실 |
3.1 |
0.2 |
4.8 |
0.0 |
3.7 |
0.5 |
|
구토 |
0.8 |
0.1 |
0.5 |
0.0 |
2.1 |
0.7 |
|
열 (≥ 38.0 ℃) |
0.5 |
0.1 |
0.2 |
0.0 |
0.5 |
0.0 |
|
약어: N=예상된 약물이상반응 평가 시험대상자 수;
임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신)
a 중증(Severe) 약물이상반응 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈 지름 > 100 mm; 주사 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한 = 일상 생활 불가능; 식욕상실 = 전혀 먹지 못함; 구토 = 24시간 내에 6회 이상 구토 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 설사 = 24시간 내에 6회 이상 설사 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 열 =≥ 39℃ |
백신 접종 후 21일 동안(1일~22일) 발생한 예상하지 못한 이상사례는 이 백신 투여군(888명)과 대조 백신 1 투여군(444명) 및 대조 백신 2 투여군(444명) 전체에서 정보를 수집하였으며, 전체 발생 사례 중 1% 이상 발생한 이상사례는 표 4에 정리하였다. 이 백신 투여군에서 ≥ 1% 비율로 보고된 예상하지 못한 약물 이상반응은 접종 부위 멍(1.0%)이었다.
표 4. 백신 접종 후 시험대상자에서 1일에서 22일 동안에 보고된 예상하지 못한 이상사례 중 이 백신 투여 후 1% 이상 발생한 이상사례 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상하지 못한 이상사례 백분율(%) |
|
전체 이상사례 |
약물이상반응a |
|
이 백신
(N=888) |
대조 백신 1
(N=444) |
대조 백신 2 (N=444) |
이 백신
(N=888) |
대조 백신 1
(N=444) |
대조 백신 2 (N=444) |
|
전체 이상사례 |
15.3 |
11.3 |
15.3 |
4.4 |
3.8 |
4.3 |
|
전신 장애 및 접종 부위 병태 |
5.0 |
6.3 |
5.9 |
2.6 |
3.2 |
2.9 |
|
인플루엔자 유사 질병 |
2.0 |
2.7 |
2.7 |
0 |
0.2 |
0.2 |
|
접종 부위 멍 |
1.1 |
1.4 |
1.4 |
1.0 |
1.1 |
1.4 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
2.3 |
0.7 |
2.5 |
0.2 |
0 |
0 |
|
기침 |
1.0 |
0.2 |
0.7 |
0 |
0 |
0 |
|
약어: N=예상하지 못한 이상사례를 평가한 시험대상자 수;
임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신)
a백신 접종과 연관성이 상당히 확실하거나(Probably) 가능하다고(Possibly) 판단되는 이상사례 |
중대한 이상사례(SAEs)와 특별관심(잠재적 면역-매개) 이상사례(AESIs)의 경우 접종 후 180일 동안(1일-181일) 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 4.2%(37명), 대조 백신 투여군 1에서 6.3%(28명) 및 대조 백신 투여군 2에서 4.1%(18명)로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심 이상사례 혹은 사망사례는 없었다.
③ V118-23 임상시험
50세 이상 65세 미만 성인을 대상으로 한 이 백신의 안전성은 임상시험 V118-23에서 평가되었다. 이 시험은 2021-22 북반구 인플루엔자 시즌 동안 진행된 무작위 배정, 관찰자 눈가림, 대조군 비교, 다기관 연구였다. 시험대상자들은 이 백신(N=1,027) 또는 면역증강제 미포함 4가 인플루엔자 백신(N=1,016)을 접종받았다.
예상된 국소 및 전신 이상반응은 백신 접종 후 7일 이내 수집되었으며, 대부분은 경증 또는 중등증이었고 3일 이내에 소실되었다. 50세 이상 65세 미만 성인에서 매우 흔하게 보고된(≥10%) 예상된 약물이상 반응은 다음과 같다: 주사 부위 통증 (47.1%), 피로 (29.5%), 두통 (22.2%), 관절통 (13.7%), 근육통 (13.0%)이었다.
V118-23 임상시험에서 보고된 모든 예상된 국소 및 전신 약물이상반응의 빈도는 표 5에 제시되어 있다.
표 5. 예상된 안전성 평가군
b 시험대상자에서 백신 접종 후 7일 이내에 보고된 예상된 국소 및 전신 약물이상반응
a 비율(%)
|
|
시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응 백분율(%) |
|
|
이 백신
N=1,020 |
대조 백신
N=1,008 |
|
국소(주사 부위) 반응 |
|
|
전체c
(Total) |
중증d
(Severe) |
전체c
(Total) |
중증d
(Severe) |
|
주사 부위 통증 |
47.1 |
0.1 |
28.1 |
0.3 |
|
경화 |
7.9 |
0.1 |
3.5 |
0.0 |
|
홍반 |
7.8 |
0.4 |
3.1 |
0.0 |
|
반상출혈 |
0.6 |
0.0 |
0.6 |
0.0 |
|
전신 반응 |
|
피로 |
29.5 |
0.7 |
24.3 |
1.0 |
|
두통 |
22.2 |
0.0 |
20.4 |
0.5 |
|
관절통 |
13.7 |
0.4 |
9.4 |
0.6 |
|
근육통 |
13.0 |
0.4 |
7.2 |
0.4 |
|
설사 |
7.9 |
0,0 |
7.0 |
0.2 |
|
오심 |
7.3 |
0.1 |
4.4 |
0.0 |
|
오한 |
6.6 |
0.1 |
5.5 |
0.3 |
|
식욕 감소 |
6.1 |
0.2 |
4.8 |
0.4 |
|
발열 |
2.5 |
0.8 |
1.7 |
0.4 |
|
구토 |
0.3 |
0.0 |
1.0 |
0.0 |
|
약어: N=예상된 안전성 평가군b 에 포함된 시험대상자 수
a백신 접종 후 7일 이내에 보고된 모든 예상된 국소 및 전신 약물이상반응이 포함됨
b예상된 안전성 평가군은 백신을 접종받은 후 예상된 안전성 데이터를 제공한 모든 시험대상자를 의미함
c’전체’ 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈: 직경 ≥25mm, 발열: ≥ 38°C(100.4°F)
d‘중증’ 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈: 직경 >100mm, 주사 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한: 일상 활동을 방해함, 식욕 감소: 전혀 식사하지 않음, 구토: 24시간 내 6회 이상 또는 정맥 수액 필요, 설사: 24시간 내 묽은 변 6회 이상 또는 정맥 수액 필요, 발열: ≥39°C(102.2°F) |
| |
|
|
|
|
|
|
예상하지 못한 이상사례는 백신 접종 후 21일 동안(1일 ~ 22일) 수집되었다. 예상하지 못한 이상사례가 보고된 비율은 이 백신(16.5%)과 대조 백신(16.9%)에서 서로 유사하였다. 두 백신 투여군 모두에서 가장 흔하게 보고된 예상하지 못한 이상사례는 감염 및 감염증이었다. 이 백신 투여군에서 1% 이상 비율로 보고된 예상하지 못한 보고된 이상사례는 비인두염(1.6%)과 비염(1.5%) 및 두통(1.0%)이었으며, 예상하지 못한 약물이상반응을 보고한 비율은 1% 미만이었다.
중대한 이상사례, 임상시험 중단으로 이어진 이상사례, 특별 관심 대상 이상사례는 백신 접종 후 271일 동안 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 3.0%(31명), 대조백신 투여군에서 3.1%(31명)으로 보고되었다. 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심이상사례 및 사망사례는 없었다.
2) 시판 후 조사자료
임상시험에서 관찰된 이상사례 이외에 65세 이상을 대상으로 한 플루아드주(불활화 3가 인플루엔자 백신(표면 항원)) 및/또는 이 약의 시판 후 조사에서 얻어진 이상사례는 아래와 같다. 플루아드주와 이 약은 B형이 1개 또는 2개가 포함되어 있는 것 이외에, 조성이 일치하고 동일한 공정으로 제조된다. 이 반응들은 그 숫자가 명확하지 않은 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 모든 사례에 있어서 백신과의 인과관계를 확립하는 것은 어렵다.
혈액 및 림프계 장애
혈소판 감소증 (어떤 경우에는 매우 드물게 혈소판 수치가 5,000/mm
3 미만으로 중증을 보임), 림프절 병증
전신 장애 및 투여부위 병태
주사부위 사지의 광범위한 종창(몇몇 경우 1주일 이상 지속됨), 말초종창, 주사부위에 연조직염(cellulitis)과 유사한 반응(몇몇 경우 종창, 통증 및 발적이 10cm 이상 커지며 1주일 이상 지속됨), 주사부위 종창, 무력증, 권태, 발열
각종 면역계 장애
아나필락시스성 쇼크를 포함한 알레르기 반응, 아나필락시스
근골격계 및 결합조직 장애
근육 쇠약, 사지 통증
각종 신경계 장애
뇌척수염, 길랭-바레 증후군, 경련, 신경염, 신경통, 지각 이상, 실신, 전실신, 어지러움
피부 및 피하조직 장애
다형성 홍반, 두드러기, 소양증 또는 비특이성 발진을 포함하는 전신 피부 반응, 홍반, 혈관부종
각종 혈관 장애
혈관염(일시적인 신장 침범과 관련이 있을 수 있다)
플루아드 백신의 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례
- 국내에서 6년 동안 764명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 41.49%(317명/764명, 842건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 39.14%(299명/764명, 804건)로, 주사부위의 통증 29.97%(229명/764명, 229건), 주사부위의 압통 26.70%(204명/764명, 204건), 근육통 11.39%(87명/764명, 87건), 피곤 7.85%(60명/764명, 60건), 두통 6.02%(46명/764명, 46건), 오한 4.84%(37명/764명, 37건), 부종 4.45%(34명/764명, 34건), 관절통 4.32%(33명/764명, 33건), 홍반 3.80%(29명/764명, 29건), 발한 3.01%(23명/764명, 23건), 경화 2.23%(17명/764명, 17건), 발열(≥38℃), 비인두염, 주사부위 감각이상, 소양증, 어지러움 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 3.93%(30명/764명, 37건)로, 비인두염 1.83%(14명/764명, 14건), 기관지염 1.18%(9명/764명, 9건), 위염 0.39%(3명/764명, 3건), 소화불량 0.26%(2명/764명, 2건), 요로감염, 설사, 위장관 장애, 식도염, 사지 부종, 어지러움, 콧물, 재채기, 가래 증가 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.26%(2명/764명, 2건)로, 비인두염, 어지러움 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
플루아드 백신에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2015.6.)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당 성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 호흡기계 질환: 인두염, 기관지염
· 위장관계 장애: 위염
4. 일반적 주의
1) 다른 주사용 백신과 마찬가지로 백신접종 후 발생할 수 있는 아나필락시스 반응에 대비하여 적절한 응급조치가 취해질 수 있도록 해야 한다.
2) 정맥주사 또는 피하주사로 투여해서는 안 된다.
3) 내인성 또는 의인성 면역 저하 환자에서는 항체반응이 충분치 않을 수 있다.
4) 백신 접종자 모두에게서 방어 면역 반응이 생기는 것은 아니다.
5) 심인성 실신에 대비하여 적절한 응급조치가 취해질 수 있도록 해야 한다.
5. 상호작용
이 백신과 다른 백신의 상호작용에 대한 임상적 결과는 확인되지 않았다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
이 백신은 임신하였거나 임신 계획이 있는 여성에 투여하면 안된다. 이 백신의 임부 및 수유부에 대한 안전성 평가는 수행되지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
이 백신은 50세 이상의 성인을 위한 것으로, 소아에서의 안전성 및 유효성은 평가는 수행되지 않았다.
8. 과량투여
이 백신의 과다투여에 대한 특이 정보는 없다.
9. 적용상의 주의
1) 이 백신 주사는 접종 후 관찰 기간이 적절하게 마련된 상태에서 의료 전문가를 통해 이루어져야 한다.
2) 사용하기 전에 흔들어 준다. 흔든 후 백신을 육안으로 확인하여 어떠한 이물질이나 물리적 성상에 변화가 없는지 확인한다. 이상이 있는 경우에는 사용하지 않는다.
3) 이 백신이 동결된 경우 사용하지 않는다.
4) 이 백신은 근육주사하며, 가급적이면 상완의 삼각근 부위에 투여되어야 한다. 둔근 부위나 주요 신경줄기가 있을 수 있는 부위에 주사하지 않는다.
5) 이 백신은 1회 용량 주사기 제형으로 제공되며 재사용하지 않는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 백신은 차광하여 냉장보관(2~8℃) 한다.
2) 이 백신은 동결하여서는 안된다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
이 백신은 4개의 바이러스주(2개 A형 바이러스주 및 2개 B형 바이러스주)의 표면항원을 포함한 불활화 인플루엔자 표면항원 백신으로서, 인플루엔자 항체 형성을 유도하여 인플루엔자 감염에 대한 방어 면역 반응을 유도한다.
2) 임상시험
①V118-18 임상시험
이 백신의 면역원성은 2016년부터 2017년까지 북반구와 2017년도 남반구 인플루엔자 유행 시기 동안 12개국에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행된 다국가, 무작위배정, 관찰자 눈가림, 비-인플루엔자 대조 백신을 이용한 유효성 임상시험에서 평가되었다. 이 백신 투여군과 비-인플루엔자 대조 백신 투여군의 하위군을 4:1 비율로 선정하여 백신 접종 21일 후의 면역원성을 평가하였다(각각 1,324명, 332명). 면역원성 평가가 수행된 이 백신 투여군과 비-인플루엔자 대조 백신 투여군의 평균 연령은 72세이었으며, 여성 시험대상자가 59% 비율을 차지하였다. 시험대상자의 인종분포는 백인 89%, 아시아인 11%, 아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민 < 1%로 구성되었다.
면역원성 평가변수는 백신 접종 21일 후에 측정한 혈구응집소 억제(HI) 항체 양전율 및 1:40 이상의 HI 항체가를 보이는 시험대상자 비율이었다. 4가지 바이러스주 각각에 대한 항체 반응은 표6에 정리하였다.
표 6: 65세 이상 고령자에서 이 백신 접종 21일 후 면역반응(FAS
a)
| |
HI 항체가 ≥ 1:40 시험대상자 비율 %b
(95% CI) |
항체양전율 %c
(95% CI) |
|
Strain |
이 백신
N=1,324 |
대조 백신d
N=332 |
이 백신
N=1,324 |
대조 백신
N=332 |
|
A/H1N1 |
96.2 (95.1, 97.2) |
46.7 (41.2, 52.2) |
78.0 (75.7, 80.2) |
2.1 (0.9, 4.3) |
|
A/H3N2 |
95.6 (94.4, 96.7) |
41.7 (36.3, 47.2) |
84.6 (82.5, 86.5) |
3.9 (2.1, 6.6) |
|
B/Yamagata |
79.2 (77.0, 81.4) |
21.5 (17.2, 26.4) |
60.8 (58.1, 63.4) |
3.6 (1.9, 6.3) |
|
B/Victoria |
81.6 (79.4, 83.7) |
18.4 (14.4, 23.0) |
65.5 (62.9, 68.1) |
2.1 (0.9, 4.3) |
|
약어: CI=신뢰구간; N=면역원성 확인 임상시험 시험대상자 수
aFull Analysis Set Immunogenicity(FAS) = 백신을 투여받은 무작위배정 등록대상자 중 1일과 22일의 면역원성 정보가 있는 시험대상자
b평가변수 성공 기준: HI 항체가 ≥ 1:40 시험대상자 비율에 대한 95% CI의 하한치 ≥ 60%
c항체양전(Seroconversion)은 백신 접종 전 HI 항체가가 < 1:10이고 백신 접종 후 HI 항체가가 ≥1:40일 경우 혹은, 백신 접종 전 HI 항체가가 ≥ 1:10이고 백신 접종 후 HI 항체가가 4배 이상 증가하는 경우로 정의되었음. 평가변수 성공기준: 항체양전율(SCR, seroconversion rate)의 95% CI 하한치 ≥ 30%
d비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신) |
②V118-20 임상시험
이 백신의 면역원성은 2017년부터 2018년까지 북반구 인플루엔자 유행 시기에 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행된 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 면역원성 비열등성, 대조군 비교 3상 임상시험 V118_20에서 평가되었다. 해당 연구에서 888명은 이 백신을 접종 받았고, 444명은 허가 받은 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신(플루아드주; B/Victoria), 444명은 허가 받은 면역증강제 포함 3가 백신(플루아드주)에서 B형 바이러스주 항원을 변경한 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신(aTIV; B/Yamagata)을 접종받았다.
계획서 순응-면역원성 분석군(PPS, per protocol set)에는 총 1,741명의 시험대상자가 포함되었다: 이 백신(872명), 대조 백신(플루아드주(436명), aTIV(433명)). PPS 시험대상자 중 이 백신을 접종 받은 시험대상자의 평균 나이는 72.4세였다.
면역원성 평가변수는 백신 접종 21일 후에 측정한 혈구응집소 억제(HI) GMT 비율 및 항체양전율(SCR) 차이 이었다. 4가지 바이러스주 각각에 대한 항체 반응은 표7에 정리하였다.
표 7: 65세 이상 고령자에서 이 백신 접종 21일 후 면역반응(PPS
a)
| |
GMT 비율b (95%CI) |
항체양전율 차이c (95% CI) |
|
Strain |
GMT대조 백신d/GMT이 백신 |
항체양전율대조 백신 -항체양전율이 백신 |
|
A/H1N1 |
1.2 (1.1, 1.3) |
3.2 (-1.3, 7.8) |
|
A/H3N2 |
1.0 (0.9, 1.1) |
0.4 (-4.2, 5.0) |
|
B/Yamagata |
1.0 (0.9, 1.1) |
-0.9 (-5.1, 3.3) |
|
B/Victoria |
1.0 (0.9, 1.1) |
-1.3 (-5.1, 2.6) |
|
약어: GMT=기하 평균 항체 함량(Geometric Mean antibody Titre), CI=신뢰구간; N=면역원성 확인 임상시험 시험대상자 수
aPer protocol Set Immunogenicity(PPS) = 백신을 투여받은 무작위배정 등록대상자 중 1일과 22일의 면역원성 정보가 있으며, 면역원성 결과에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 계획서 이탈이 없는 시험대상자
b비열등성 정의: GMT 비율에 대한 95% CI 상한치가 1.5를 넘지 않음
c비열등성 정의: 항체 양전율(SCR) 차이의 95%CI 상한치가 10%를 넘지 않음
d임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신)
A/H1N1과 A/H3N2 바이러스주 분석에는 각 대조 백신 접종군(대조 백신 1 및 대조 백신 2 접종 시험대상자)들을 포함하여 이 백신과의 비교값으로 사용하였음. B/Victoria 분석에는 대조 백신 1을 B/Yamagata 분석에는 대조 백신 2가 각각 이용되었음. |
③ V118-23 임상시험
50세 이상 65세 미만 성인을 대상으로 한 이 백신의 면역원성은 연구 V118_23에서 평가되었다. 이 연구는 미국, 독일, 에스토니아에서 2021-22 북반구 인플루엔자 시즌 동안 실시된 무작위 배정, 관찰자 눈가림, 대조군 다기관 시험이다. 이 연구에는 건강하거나 인플루엔자 관련 합병증으로 인한 입원 위험이 높은 기저질환을 가진 50세 이상 65세 미만 성인이 등록되었으며, 등록된 시험대상자들은 이 백신(N=1,027) 또는 면역증강제 미포함 4가 인플루엔자 대조백신(N=1,017)을 1회 접종받았다. 이 백신을 접종받은 시험대상자의 평균 연령은 57.8세였다.
비열등성을 평가하기 위한 주요 면역원성 평가 변수는 백신 접종 21일 후에 측정한 대조 백신과의 혈구응집 억제(HI) 항체 기하 평균 역가(GMT) 비율 및 항체양전율(SCR) 차이였으며, 이 백신은 모든 4가지 바이러스주 모두 비열등성 기준을 만족하였다(표 8 참조).
표 8: 50세 이상 65세 미만 시험대상자에서 대조 백신과 비교한 이 백신의 면역반응(PPS)
|
인플루엔자 균주 |
GMT (95% CI) |
GMT 비율 |
사전정의된 비열등성 기준 만족 여부a |
|
이 백신
N=983 |
대조백신
N=985 |
대조백신/이 백신
(95% CI) |
|
A/H1N1 |
731.90
(689.39, 777.04) |
586.85
(552.83, 622.96) |
0.80
(0.74, 0.87) |
예 |
|
A/H3N2 |
347.89
(324.78, 372.64) |
313.16
(292.42, 335.36) |
0.90
(0.82, 0.99) |
예 |
|
B/Yamagata |
154.40
(146.80, 162.40) |
145.74
(138.57, 153.27) |
0.94
(0.88, 1.01) |
예 |
|
B/Victoria |
144.41
(136.97, 152.26) |
143.32
(135.97, 151.07) |
0.99
(0.92, 1.07) |
예 |
|
|
|
인플루엔자 균주 |
항체양전율b
(95% CI) |
항체양전율 차이 |
사전정의된 비열등성 기준 만족 여부a |
|
이 백신
N=983 |
대조백신
N=985 |
대조백신 - 이 백신(95% CI) |
|
A/H1N1 |
81.2%
(78.57, 83.58) |
76.8%
(74.04, 79.42) |
-4.4
(-7.97, -0.74) |
예 |
|
A/H3N2 |
63.6%
(60.46, 66.36) |
61.8%
(58.61, 64.82) |
-1.8
(-6.14, 2.48) |
예 |
|
B/Yamagata |
43.4%
(40.27, 46.60) |
41.0%
(37.92, 44.19) |
-2.4
(-6.77, 2.00) |
예 |
|
B/Victoria |
44.5%
(41.39, 47.74) |
40.6%
(37.52, 43.76) |
-3.9
(-8.31, 0.45) |
예 |
|
a: 사전 정의된 비열등성 기준: GMT 비율(대조 백신/이 백신)의 95% 신뢰구간 상한(UL)이 1.5 이하일 것, 항체양전율 차이(대조 백신 - 이 백신)의 95% 신뢰구간 상한이 10% 이하일 것(모두 PPS 기준)
b: 항체양전(Seroconversion)은 백신 접종 전 HI 항체가가 < 1:10이고 백신 접종 후 HI 항체가가 ≥1:40일 경우 혹은, 백신 접종 전 HI 항체가가 ≥ 1:10이고 백신 접종 후 HI 항체가가 4배 이상 증가하는 경우로 정의되었음. |
3) 비임상시험 정보
이 백신의 반복투여 독성시험(60 mcg HA/dose)에서 특별한 위해성을 보일만한 결과는 관찰되지 않았다.
