사용상의 주의사항
1. 경고
이 제품은 자가 지방유래 줄기세포로 타인에게 시술할 경우 면역반응 등이 발생할 수 있으므로 환자 자신에게만 사용해야 한다.
2. 다음 환자에는 사용하지 말 것
1) 자가 지방채취를 실시할 수 없는 환자
2) 마취제, 피브린글루 및 제조공정(수술포함)에서 사용되는 물질(우단백 등)에 예민 반응을 보이는 환자
3) 항생제 과민반응을 보이는 환자
4) 세균학적 감염질환을 가지고 있는 환자
5) 중증의 활동성 크론병 환자
3. 다음 환자에는신중히 투여할 것
1)이 약을 사용하기 위해 마취 후 환자의 지방채취가 필요하며, 수술 중 또는 수술 후 합병증 및 이상사례가 발생할 수 있으므로, 이 약 투여에 의한 유익성이 수술의 위험성을 상회한다고 판단할 경우 사용해야 한다.
2) 병용되는 피브린글루의 첨부문서를 확인하고 신중히 투여한다.
4. 약물이상반응
1) 크론성 누공환자를 43명을 대상으로 한 제2상 임상시험에서 이 약을 최종 투여 후 8주까지 관찰하였을 때, 발생한 이상사례는 68건 (81.40%, 43명 중 35명)으 로서 다음과 같다.
① 매우 흔하게 수술 후 통증 26건(60.47%, 43명 중 26명), 항문 통증 8건 (18.61%, 43명 중 8명), 및 흔하게 항문 출혈 3건 (6.98%, 43명 중 3명)이 보고되었다.
② 임상시험 동안 중대한 이상사례로 1명의 시험대상자에게서 비타민B12 결핍증이 보고 되었으나 임상시험용 의약품과 연관성은 없는 것으로 평가되었으며 치료 후 회복되었다.
③ 실험실적 검사치의 이상사례로 ALT 상승, AST 상승, 저알부민혈증 및 저칼륨혈증의 보고가 각 1건씩 있었으며 중등도 (moderate)의 이상사례로 약과의 연관성은 없는 것으로 평가되었다.
2) 최종 투여 후 8주부터 12개월까지 제2상 추적 임상시험에서 추가적으로 발생한 이상사례는 40 건 (45.95%, 37명 중 17명)으로서 다음과 같다.
① 매우 흔하게 항문염증 6건(16.22%, 37명 중 6명) 및 흔하게 빈혈 4건 (8.11%, 37명 중 3명), 감기 3건 (8.11%, 37명 중 3명), 복통 2건 (8.11%, 37명 중 2명), 항문 통증 2건 (5.41%, 37명 중 2명), 항문 열창 2건 (5.41%, 37명 중 2명), 가슴앓이 2건 (5.41%, 37명 중 2명), 국소부종 2건(5.41%, 37 명 중 2명)이 보고되었다.
② 추적 임상시험 기간 동안 중대한 이상사례는 배막염 (1명), 복통 (1명), 여성 유방의 양성 신생물 (1명)이 보고되었으나 임상시험용 의약품과의 연관성은 없었으며 치료 후 회복되었다.
3) 피브린글루를 우단백에 대하여 과민한 환자에게 투여할 경우, 구성성분인 아프로티닌에 의해서 드물게 알레르기 반응 또는 아나필락시스 반응이 일어날 수 있다.
4) 피브린글루의 구성 성분인 트롬빈에 의해서 과민반응, 발열, 구토, 두통이 일어날 수 있다.
5. 일반적 주의
1) 이 약은 자가 지방유래 중간엽줄기세포이다. 세포의 생존율을 고려하여 제조일시로 부터 24시간 내에 사용해야 한다.
2) 이 약의 사용은 시술방법을 충분히 숙지한 의사의 책임하에 사용해야 한다.
3) 이 약은 공정 중 시험으로 무균시험 멤브레인필터법 결과가 적합하면 출하된다. 또한 완제의약품에 대한 무균시험의 신속법 (그람염색법) 결과 및 멤브레인필터법 3일 배양 관찰 결과가 적합한 경우에 출하된다. 총 14일이 소요되는 완제의약품 무균시험의 멤브레인필터법 및 직접법의 최종 결과는 투여 시에는 확인되지 않는다.
4) 이 약은 완제의약품에 대한 마이코플라스마부정시험의 신속법 (정량PCR)이 적합한 경우 출하된다.
5) 이 약의 투여 후에 완제의약품 시험에 대한 무균시험 (멤브레인필터법, 직접법)의 최종 결과가 부적합으로 통보된 경우 의사는 환자의 상태에 따라 약물투여 등의 적절한 의료조치를 즉시 시행하고 환자의 상태를 주의 깊게 모니터링 한다.
6) 이 약은 5 로트 당 1회 주기로 수행하는 공정 중 시험인 잔류불순물 시험 결과가 출하 시에는 제출되지 않으며 투여 전 제출되므로 해당 로트는 적합 통보 받은 후 투여한다.
7) 환자에게서 채취한 지방 조직으로부터 이 약의 제조가 불가능하거나 또는 이식에 충분한 양의 제조가 불가능할 수 있다.
8) HIV 양성인 환자에게는 이 약의 제조를 위한 지방조직을 채취하지 않는다.
9) 이 약을 사용하기 위해서는 먼저 지방흡입술을 실시해야 한다. 지방흡입 후 혈종, 체액종, 흉터 등이 생길 수 있으며 흡입 부위의 살 표면이 불규칙해질 수 있다. 또한 지방 흡입 부분에 통증, 멍, 감염, 염증이 생길 수 있으며 피부변색이 나타날 수 있다.
10) 다음 환자에 대해서는 안전성·유효성 연구가 수행되지 않았다.
① 크론병을 제외한 자가면역질환자
② 패혈증의 징후가 있는 환자
③ 활동성 결핵환자(항문성 결핵환자 포함)
④ 크론병을 제외한 염증성 장질환 환자
11) 이 약의 장기적인 효과 및 안전성은 알려지지 않았다.
6. 상호작용
피브린글루와의 병용사용에 대한 안전성과 유효성은 확인되었으나 누공에 사용될 수 있는 다른 투여제와의 병용에 대해서는 상호작용이 연구된 바 없다
7. 임산부 및 수유부에 대한 투여
임산부 및 수유부에서 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 의사가 판단하여 그 치료의 유익성이 그에 상응하는 위험성을 상회한다고 판단될 경우에 사용한다.
8. 소아 및 고령자에 대한 투여
만 18세 미만, 70세 초과 고령자에서 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 소아 및 고령자에서의 사용은 의사가 판단하여 그 치료의 유익성이 그에 상응하는 위험성을 상회한다고 판단될 경우에 사용한다.
9. 적용상의 주의
1) 사용(유효)기간이 경과한 제품은 사용하지 않는다.
2) 이 약은 무균적으로 조작되어야 한다.
3) 이 약은 운반이나 보관 중 세포가 중력에 의하여 가라앉아 있으므로 투여 직전에 세포를 재현탁하여 사용한다. 세포는 물리적인 힘에 의해 파손될 수 있으므로 조심스럽게 재현탁하여야 한다.
4) 재현탁 후에도 내용물이 엉켜 있거나, 변색 또는 세포 이외의 이물질이 관찰 된 경우는 사용하지 말아야 한다.
5) 바이알이 파손된 경우 사용하지 말아야 한다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 시술 전까지 전용 운반 용기를 개봉하지 않아야 하며 5~20℃에서 보관해야 한다.
2) 이 약은 용기 내부에 세포가 붙어 용량이 달라질 수 있으므로 항상 세워서 보관해야 한다.
3) 이 약은 무균공정으로 제조된 것으로 사용 전까지 무균상태를 유지해야 하 며, 멸균하지 않는다.
4) 개봉 후에는 즉시 사용하며 절대로 재사용하지 않는다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
① in vitro 및 in vivo 실험 결과, 이 약의 작용기전은 성장인자와 세포외기질단백질과 같 은 생리활성인자 분비 (paracrine effect, 파라크라인 효과)를 통한, 손상된 조직 재생 촉진으로 추정된다. 추가로, 염증성 사이토카인의 분비 및 T 세포 증식을 억제하여 자가면역질환인 크론병성 누공에서 과도한 면역반응을 조절하는 기전을 가진 것으로 추정된다.
② 이 약의 주성분인 지방유래중간엽줄기세포의 배양 시, 혈관내피세포성장인자 (Vascular endothelial growth factor; VEGF), 간세포성장인자 (Hepatocyte growth factor; HGF), 인슐린유사성장인자 (Insulin-like growth factor; IGF), 전환성장인자 베타 (Transforming growth factor beta-1; TGF-β-1)가 확인되었다(in vitro). 이 약의 주성분을 피브린글루와 혼합하여 배양 시에도, VEGF 와 HGF 가 8일 간 지속적으로 분비되는 것을 확인하였다 (in vitro). 이 약의 주성분이 콜라겐 합성의 양을 늘리고, 파이브로넥틴을 분비하는 것이 확인되었다(in vitro). in vivo (랫드) 실험 시, 이 약의 주성분 투여 부위에서 콜라겐이 강하게 분비되는 것을 확인하였다.
③ 크론병성 누공환자 유래 말초혈액단핵세포 (Peripheral blood mononuclear cell; PBMC)와 이 약의 주성분 배양 시, 종양괴사인자-α (Tumor necrosis factor-α; TNF- α) 및 인터페론-γ (Interferon-γ; IFN-γ)가 억제되는 것을 확인하였다. 또한, T 세포 증식여부에 미치는 영향을 확인한 결과, 정상인 및 크론병성 누공환자 지방유래 중간엽 줄기세포는 총 면역세포수의 증식을 유의미하게 억제함을 확인하였다.
2) 약동학적 정보이 약을 면역결핍 마우스에 피하 또는 근내 투여 시 투여부위에서 분포하다가 12 주 내에 모두 소실되었다. 투여부위 이외의 주요 장기 및 조직에서는 관찰되지 않았다.
3) 임상시험 정보
① 임상시험 디자인: 단일군, 공개형 제2상 임상시험으로, 최종 투여 후 8주 시점에 안전성 및 유효성을 확인하였다. 이후 추적 연구에서 최종 투여 후 12개월까지 유효성의 지속을 평가하였다.
② 대상 환자: 크론성 누공 환자, 43명
③ 투여 방법: 1 cm2 당 1 x 107 세포를 주사한 후, 8 주차에 누공이 완전히 막히지 않은 대상자에 한하여 2차 투여를 1차 투여용량의 1.5배로 투여한다. 표면적당 투여량이 균등하도록 투여하고, 피브린글루로 누공관을 채워 막아준다.
④ 시험 결과: 누공이 완전히 막힌 대상자의 비율은 81.82% (33명 중 27명)였다 (변형된 PP 군). 이 중 1차 투여 후 8주 시점 누공이 완전히 막힌 환자 비율은 78.79% (33명 중 26명)였고, 1차 투여 후 8주에 누공이 막히지 않은 환자를 대상으로 한 2차 투여에서 누공이 완전히 막힌 비율은 14.29% (7명 중 1명)였다.
⑤ 유효성의 지속 가능성을 확인하기 위하여, 제2상 임상시험의 추적 연구를 진행하였고, 이 약의 최종 투여 후 6개월 및 12 개월 시점 누공 상태를 확인하였다. 변형된 PP 분석군에 포함된 대상자 중 80% (30명 중 24명)가 이 약의 최종 투여 후 6개월 시 점까지, 79.31% (12개월까지 참여한 29명의 대상자 중 23명)가 최종 투여 후 12개월 시점까지 누공의 완전 막힘이 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
4) 비임상 정보
단회 및 반복투여 독성시험을 면역결핍 마우스에서 진행하였고, 진행된 모든 시험에서 이 약의 투여와 관련된 주목할만한 이상소견은 없었으며, 인체호환용량(HED; human equivalent dose) 대비 100배 이상의 용량 투여 시에도 종양원성은 관찰되지 않았다. 이 약의 무독성량은 단회 피하투여의 시험조건하에서 4.0x107 cells/head, 근육투여의 시험조건하에서 4.0x107 cells/head, 반복 근육투여 시험조건하에서 3.5x106 cells/head로 판단되었다. 이 약의 주성분이 DNA 또는 염색체 성분과 직접 작용할 가능성이 없기 때문에 유전독성시험은 수행하지 않았고, 일반독성시험 및 약동학시험 결과 투여된 이 약은 생식 기관에 분포되지 않았 기 때문에 생식발생독성시험은 수행하지 않았다. 이 약은 자가세포치료제로 면역원성시험은 수행하지 않았고, 국소내성 시험은 단회 및 반복투여독성시험에서 확인하였으며, 투여부위의 이상소견은 관찰되지 않았다.
