사용상의 주의사항
1. 경고
1) 이약은권장용량을초과하여투여해서는안된다.
2) 치료중단후간염의악화
(1) 이약투여중단을비롯하여B형간염치료를중단한환자에서심각한급성간염악화가보고된바있다. 이약투여중단후일정기간동안정기적으로환자의간기능을모니터링하여야하며필요한경우B형간염치료를재개할수있다.
(2) 이약의임상시험에서, 이약투여중단후25 %의환자에서간염의악화(ALT의정상상한치의10배혹은그이상상승)가발생하였다. 이들사례들은대부분약물투여중단12주이내에발생하였다. 이들악화는일반적으로HBeAg 혈청전환이되지않은상태에서발생하였고, 바이러스복제가재개된동시에혈청ALT도상승되었다. 대상성간질환HBeAg 양성및HBeAg 음성환자를대상으로한시험에서간염악화는간대상부전을수반하지는않았다. 이약10 mg으로치료받은대상성간기능환자들에서발생한혈청ALT 상승은간대상부전과관련된임상적또는실험실수치변화를동반하지않았다. 그러나진행된간질환혹은간경화환자에서는간대상부전의위험성이높을수있다. 대부분의사례가자기한정적이거나치료를재개하면해결되었으나치명적인사례를포함한심각한간염악화도보고되었다. 그러므로투여를중단한후몇개월동안은환자를주의깊게모니터링하여야한다.
(3) 진행된간질환이나간경화환자는치료초기동안주의깊게모니터링하여야한다.
3) 신독성
(1) 이약의장기투여(1일1회10 mg)로신독성이생길수있다. 정상적인신기능을가진환자에서신독성의위험은낮지만, 신기능장애가있거나신기능장애의위험이있는환자또는사이클로스포린, 타크로리무스, 아미노글리코사이드, 반코마이신및비스테로이드성소염제등신기능에영향을미칠수있는약물을병용투여하고있는환자에서는특별히중요하다. 이약으로치료를시작하기전에모든환자들의크레아티닌청소율을계산하는것이권장된다.
(2) 혈청크레아티닌의지속적인증가및혈청인의감소로특징지어지는신독성이아데포비어디피복실고용량을투여하는HIV 감염환자(1일60 및120 mg) 및만성B형간염환자(1일30 mg)에서아데포비어디피복실치료에대해치료제한독성이있음이나타났다.
(3) 이약으로치료를받는모든환자들, 특히신장애나그병력이있는환자나기타신장애의위험이있는환자들은신기능을모니터링하는것이중요하다. 이러한환자들에서는혈청크레아티닌및혈청인변화의정기적인모니터링이권장된다. 치료초기또는치료도중에신기능부족을나타내는환자들은용량조절이필요할수있다. 이약의치료로신독성이나타난환자에서는이약의투여를중단하기전에이약치료의유익성과위험성을주의깊게고려해야한다.
(4) 혈액투석이외의투석법(예, 휴대복막투석)을받고있는말기신장질환환자에대해서는연구되지않았다.
4) HIV 내성
이약으로의치료를시작하기전에모든환자에대해HIV 항체테스트를실시해야한다. 확인이안되거나치료를받지않고있는HIV에감염된만성B형간염환자를대상으로이약과같이HIV에대해서도활성을나타내는약제로B형간염을치료할경우HIV 내성이나타날수있다. 이약은환자의HIV RNA를억제하지않는것으로나타났으나HIV에동시감염된만성B형간염환자를치료하기위해이약을사용한자료는제한적이다.
5) HIV 동시감염
이약10 mg 투여가HIV 복제억제에효과적이라는것은밝혀지지않았다. HIV에동시감염된환자는이약으로HBV 감염치료를시작하기전에입증된항바이러스치료법으로HIV RNA를조절(< 400 copies/mL)하여야한다.
HIV에동시감염되었으나항바이러스치료가요구되지않는환자들에게만성B형간염치료목적으로이약을단독투여시HIV 변이의위험이있다.
6) 유산산증/지방증을동반한중증간비대
뉴클레오시드유사체단독투여또는다른항레트로바이러스제를병용투여했을때치명적인사례를포함한유산산증과지방증을동반한중증간비대가보고되었다. 아데포비어도구조적으로뉴클레오시드와관련이있으므로이러한위험이배제될수없다.
이들사례의대부분은여성에서보고되었고비만과장기간에걸친뉴클레오시드에대한노출이위험요소가될수있다. 간질환에대한위험요소가있는환자에게뉴클레오시드유사체를투여할경우에는특별히주의해야하나, 위험요소가없는환자에서도사례들이보고되었다. 유산산증또는뚜렷한간독성(눈에띄는아미노전달효소의상승이없이나타나는간비대및지방증포함)을의심할만한임상적또는실험실적이상이나타난환자에대해서는이약의투여를중단해야한다.
7) 기타
(1) 이약의투여가다른사람에게로의B형간염전염위험을감소시키는지는증명되지않았으므로적절한주의가필요함을환자에게충고하여야한다.
(2) 생체내에서아데포비어디피복실이아데포비어로대사되면서생기는pivalic acid는자유카르니틴과축합하여신장으로배설된다. 따라서이약을카르니틴결핍증(선천성) 환자에게투여시주의하여야한다. 카르니틴과의결합에대한임상적유의성은알려지지않았다. 발프로산과같이카르니틴농도를감소시킬가능성이있는약물이나pivalic acid를분리시키는다른약물과이약을병용투여한자료는없다. 만성B형간염환자에게이약을투여한임상시험에서혈청카르니틴의수치의변화는이약투여군과위약투여군에서비슷하였다. 따라서이약투여시일반적인L-카르니틴보조요법이나혈청카르니틴수치의모니터링을필요로하지않는다.
(3) 이약은테노포비르또는엠트리시타빈과테노포비르의복합제, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르의복합제와같이테노포비르를포함하는제제와함께투여하여서는안된다.
2. 다음환자에는투여하지말것.
1) 아데포비어또는이약의구성성분에과민반응또는그병력이있는환자
2)이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 다음환자에는신중히투여할것.
라미부딘내성B형간염의임상적근거를보이는간이식전(n = 226) 및후(n = 241) 만성B형간염환자를대상으로각각평균치료기간51주및99주로203주까지이약으로공개임상시험을진행하였다. 신장기능장애에대하여사이클로스포린과타크로리무스와의병용투여, 치료초기신장기능부족, 고혈압, 당뇨, 장기이식등을포함한위험요소를지닌간이식전후환자들에서신기능의변화가발생하였다. 따라서신기능에서의이러한변화들에대해이약이미치는영향은평가하기가어렵다. Kaplan-Meier estimate에의해볼때, 간이식전환자들가운데48주까지12 %의환자에서, 96주까지28 %의환자에서, 144주까지30 %의환자에서초기보다≥0.5 mg/dL의혈청크레아티닌상승이관찰되었고, 간이식후환자들가운데48주까지18 %의환자에서, 96주까지35 %의환자에서, 144주까지35 %의환자에서초기보다≥0.5 mg/dL의혈청크레아티닌상승이관찰되었다. 치료초기에간이식전이었던환자들을고려하면, 48주까지혈청크레아티닌이최소0.5 mg/dL 증가한것으로확인된환자들의퍼센트(%)에대한Kaplan-Meier estimate가간이식전보다간이식후에서더높았다(52 % vs 5 %). 최종방문까지간이식전환자중1.3 %(226명가운데3명), 간이식후환자중2.5 %(241명가운데6명)에서< 2.0 mg/dL 의혈청인수치를보였다. 간이식전후환자들가운데4 %의환자가(467명가운데19명) 신장반응으로인해이약의투여를중단하였다. 이약으로치료받은간이식전후환자에서치료와관련된것으로2 % 혹은그이상의빈도로가장빈번하게보고된이상반응은다음과같다.
(1) 전신: 무력증, 두통, 발열
(2) 위장관계: 복통, 구역, 구토, 위창자내공기참, 설사, 간부전, 소화불량
(3) 대사및영양: ALT 및AST 상승, 비정상적간기능, 저인산혈증
(4) 호흡기계: 기침증가, 인두염, 부비동염
(5) 피부및피부부속기관: 가려움, 발진
(6) 비뇨기계: 크레아티닌상승, 신부전, 신기능부족
4. 이상반응
1) 48주간이약(n = 294) 또는위약(n = 228)으로이중맹검치료를받은만성B형간염환자및대상성간질환환자522명을대상으로한두시험에서보고된이상반응을평가하였다.
연장치료에의해, 이약10 mg을최소1회이상투여한총492명의환자들에대한평균치료기간은49주였고, 최대치료기간은109.4주였다. 3 % 이상보고된이상반응을표1에나타내었고, 위약과비교하여이약의치료동안보고된실험실적검사수치이상을표2에요약하였다.
<표1> 이약으로치료받은환자에서3 % 이상보고된치료관련 이상반응(0 ～ 48주)
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이 약 10 mg (n = 294) |
위약 (n = 228) |
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무력증 |
13 % |
14 % |
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두통 |
9 % |
10 % |
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복통 |
9 % |
11 % |
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구역 |
5 % |
8 % |
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위, 창자 내 가스 팽만 |
4 % |
4 % |
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설사 |
3 % |
4 % |
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소화불량 |
3 % |
2 % |
<표2> 이약으로치료받은환자에서1 % 이상보고된실험실적 검사수치이상
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이 약 10 mg |
위약 |
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(n = 294) |
(n = 228) |
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ALT (> 5×ULN)
혈뇨 (≥ 3+)
AST (> 5×ULN)
크레아틴키나아제 (> 4×ULN)
아밀라제 (> 2×ULN)
당뇨 (≥ 3+) |
20 %
11 %
8 %
7 %
4 %
1 % |
41 %
10 %
23 %
7 %
4 %
3 % |
* ULN = Upper limit of normal
이임상시험에서실험실적수치이상이이약치료군및위약군에서비슷한빈도로발생하였으나, 간아미노전달효소의상승은위약군에서더자주발생하였다.
2) 이약을연장투여한아래두공개임상시험에서, 크레아티닌의증가가이상반응으로나타났다.
HBeAg 음성환자125명에게연장투여했을때(최대226주간) 혈청크레아티닌이초기값보다최소0.5 mg/dL 증가한피험자는4명이었고증가된혈청크레아틴농도로인해서1명이시험을중단하였다.
HBeAg 양성환자65명에서연장투여했을때(최대234주간) 혈청크레아티닌이초기값보다최소0.5 mg/dL 증가한피험자는6명이었고증가된혈청크레아티닌농도로인해서2명이시험을중단하였다.
3) 정상신기능을가진환자가운데초기보다혈청크레아티닌이0.3 mg/dL 이상상승된환자는48주까지이약을투여받은환자의 4 %에서그리고위약을투여받은환자의2 %에서관찰되었다. 48주까지초기보다혈청크레아티닌이0.5 mg/dL 이상상승된환자는없었다. Kaplan-Meier estimate에의해볼때, 96주까지이약치료환자의10 % 및2 %에서혈청크레아티닌이각각≥ 0.3 mg/dL 및0.5 mg/dL 상승되었다(48주이후부터의위약대조시험결과는없다). 492명가운데혈청크레아티닌이초기보다≥ 0.3 mg/dL 상승된29명가운데20명은치료를지속하여회복되었고(초기보다≤ 0.2 mg/dL), 8명은변화가없었으며1명은치료를중단한후회복되었다.
4) 임상시험에서의이상반응보고에추가하여이약의시판후사용시아래와같은이상반응이발생할수있음이확인되었다. 이러한사례들은알려지지않은환자수로부터자발적으로보고된것이므로 발생확률을산정할수없다.
(1) 근골격계와결합조직: 골연화증(뼈통증이나타나며드물게골절을초래함)과근육병증(두사례모두근위요세관질환과관련있음)
(2) 신장: 근위요세관질환, 판코니증후군
(3) 대사및영양: 저인산혈증
(4) 위장관계: 췌장염
5) 국내시판후조사결과
국내에서재심사를위하여6년동안4,158명의환자를대상으로실시한시판후조사결과유해사례발현율은인과관계와상관없이1.78 %(74명/4,158명, 118건)로보고되었다. 간부전0.22 %(9명/4,158명, 9건), 기침증가, 간신생물각각0.17 %(7명/4,158명, 7건), 복통0.14 %(6명/4,158명, 7건), 소화불량, 무력증, 가래증가각각0.12 %(5명/4,158명, 5건), 구역0.10 %(4명/4,158명, 5건), 위창자내공기참, 간경변증, 정맥류각각0.10 %(4명/4,158명, 4건)등의순으로조사되었다.
이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은0.65 %(27명/4,158명, 40건)로보고되었다. 복통, 소화불량, 무력증각각0.10 %(4명/4,158명, 4건), 구역, 피로각각0.07 %(3명/4,158명, 3건), 위창자내공기참, 기침증가, 발진각각0.05 %(2명/4,158명, 2건), 적혈구이상0.02 %(1명/4,158명, 2건), 설사, 황달, 복수, 내성, 가래증가, 단백뇨, 배뇨곤란, 요도질환, 고질소혈증, 국소피부반응, 두통, 골수과다형성, 골수기능억제, 비장비대가각각0.02 %(1명/4,158명, 1건)이었다.
국내시판후조사기간동안발생한중대한유해사례의발현율은인과관계와상관없이0.77 %(32명/4,158례, 49건)이었으며, 간부전0.22 %(9명/4,158명, 9건), 간신생물0.17 %(7명/4,158명, 7건), 간경변증, 정맥류각각0.10 %(4명/4,158명, 4건) 등이었다. 이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은0.02 %(1명/4,158례, 3건)로발진, 황달, 복통각각1건이었다.
국내시판후조사기간동안발생한예상하지못한유해사례의발현율은인과관계와상관없이0.94 %(39명/4,158명, 61건)이었으며, 간신생물0.17 %(7명/4,158명, 7건), 가래증가0.12 %(5명/4,158명, 5건), 간경변증, 정맥류0.10 %(4명/4,158명, 4건) 등이었다. 이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은0.22 %(9명/4,158명, 17건)이었으며, 피로0.07 %(3명/4,158명, 3건), 적혈구이상0.02 %(1명/4,158명, 2건), 고질소혈증, 단백뇨, 내성, 배뇨곤란, 요도질환, 비장비대, 복수, 골수기능억제, 골수과다형성, 국소피부반응, 가래증가, 황달각각0.02 %(1명/4,158명, 1건)로보고되었다.
5. 일반적주의
1) 이약의최적치료기간및치료반응과간세포종양또는비대상성간경화와같은장기적인결과간의상관관계는알려져있지않다.
2) 이약이기계조작및운전능력에미치는영향은연구된바없으나이약의약리작용에근거했을때이러한능력에영향을미칠것으로예상되지는않는다.
3) 신독성이있는약물또는이약과같은신장물질전달체(유기음이온운반체1, hOAT1)를이용하여배설되는약물을투여받고있는환자에대한이약의연구는이루어지지않았다.
4) 임상적내성
아데포비어디피복실에대한내성은바이러스부하반동을일으킬수있으며, 이는B형간염의악화를일으킬수있고, 간기능이약화된상태에서는간의대상부전을야기하고치명적결과를가져올수있다.
6. 상호작용
1) 아데포비어는신장으로배설되므로신기능을감소시키는약물또는양성세뇨관분비에대해경쟁적으로작용하는약물과이약을병용투여할때아데포비어또는병용투여되는약물의혈청농도를증가시킬수있다.
2) 라미부딘과트리메토프림/설파메톡사졸, 아세트아미노펜, 이부프로펜,테노포비르를제외하고는신장으로배설되는약물이나신기능에 영향을미치는것으로알려진약물과이약을병용투여하였을때신기능에미치는영향은연구된바없다.
3) 이약은트리메토프림/설파메톡사졸, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 라미부딘의약물동태를변화시키지않는다.
4) 신장으로배설되는약물또는신기능에영향을미치는것으로알려진기타약물과이약을병용투여할때이상반응에대해주의깊게모니터링하여야한다.
5) 이부프로펜800 mg을1일3회투여하였을때아데포비어의AUC는약23 %, Cmax는약33 %가증가되었다. 이들증가는이약의신클리어런스의감소보다는생물학적이용률이더높아진것에기인한것으로생각되며, 아데포비어노출증가의임상적유의성은알려지지않았다.
6) 아데포비어는일반적으로CYP-450 효소를저해하지않지만아데포비어가CYP-450 효소를유도할가능성은알려져있지않다.
7) 사이클로스포린및타크로리무스농도에대한아데포비어의영향은알려져있지않다.
8) 이약과라미부딘100 mg을병용투여했을때각약물의약물동태 양상을변화시키지는않았다.
7. 임부및수유부에대한투여
1) 임부
(1) 아데포비어디피복실을경구로랫드에35 mg/kg/day까지(사람의치료용량인10 mg/day에서사람에서보다23배의전신노출을나타내었다.) 혹은토끼에20 mg/kg/day까지(사람의치료용량인10 mg/day에서사람에서보다40배의전신노출을나타내었다) 투여한생식시험에서배아독성또는최기형성은나타나지않았다.
(2) 모성독성과관련된용량으로(20 mg/kg/day, 전신노출은사람의38배) 임신한랫드에아데포비어를정맥투여하였을때, 배자독성및태자기형사례의증가(전신부종, 함몰된안구돌출, 배꼽탈장, 엉킴꼬리)가관찰되었다. 임신한랫드에아데포비어2.5 mg/kg/day을정맥투여하였을때발달과관련된이상반응은나타나지않았다(전신노출은사람의12배).
(3) 임부를대상으로적절하게잘조절된임상시험은없다. 동물의생식독성실험결과로인체에서의반응을항상예측할수있는것은아니므로주의깊게고려하여유익성이위험성을상회하여명백하게투여가필요하다고판단될때에만이약을투여하도록한다.
2) 진통및분만
임부를대상으로시험한자료및HBV가모체에서태아로전달되는데대한이약의영향과관련된자료는없다. 그러므로B형간염바이러스가신생아에게획득되는것을방지하기위하여적절한영아면역을실시해야한다.
3) 수유부
아데포비어가모유로이행되는지에관해서알려지지는않았으나이약을투여받는경우에는수유하지않는것이바람직하다.
4) 가임여성
사람의태아발달에대한잠재적인위험은알려지지않았으나, 이약을투여받고있는가임여성은효과적으로피임하여야한다.
8. 소아및청소년에대한투여
소아및청소년(18세미만) 환자에대한이약의안전성및유효성은확립되어있지않다.
9. 고령자에대한투여
1) 65세이상의환자들이이약에대해젊은환자들과다르게반응하는지를확인할수있을만큼충분한수를대상으로한임상시험이실시되지는않았다. 일반적으로병발질환또는기타약물치료로인해신기능또는심기능이감소되어있을가능성이크므로, 고령자에게이약을투여할때에는주의를기울여야한다.
2) 고령자에대한이약의안전성및유효성은확립되어있지않다.
10. 과량투여시의처치
1) 만성HBV 감염치료권장용량의25 ～ 50배에해당하는용량인아데포비어디피복실250 mg 및500 mg을1일1회14일간HIV 양성인피험자에게투여하였을때, 경증～ 중등도의위장관계이상반응이발생하였다.
2) 과량투여발생시에는독성증상과관련하여환자를모니터링해야하며, 필요시표준보조치료법을실시한다.
아데포비어는혈액투석으로제거될수있다. 아데포비어의체중-교정혈액투석청소율의중앙값은104 mL/min이다. 이약10 mg을1회투여한후4시간의혈액투석시아데포비어의약35 %가제거되었다. 복막투석에의한아데포비어의제거는연구되지않았다.
11. 보관및취급상의주의사항
1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다.
2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다.
12. 의약품동등성시험 정보
13. 기타
1) 동물에서의독성
조직변화및/또는BUN 및혈청크레아티닌의증가로특징지어지는신세뇨관신장병증은동물에서아데포비어디피복실의투여와관련된일차용량제한적독성이었다. 사람의권장치료용량인10 mg/day을투여하였을때대략3 ～ 10배정도높은전신노출을나타낸동물에서신독성이관찰되었다.
2) 발암성
마우스와랫트를대상으로아데포비어의발암성시험을실시하였다. 마우스에서는1, 3, 10 mg/kg/day의용량으로실험하였는데10 mg/kg/day에서도치료와관련된종양증가는발견되지않았다(사람의치료용량인10 mg/day에서사람에서보다10배의전신노출을나타내었다.). 랫드에서는0.5, 1.5, 5 mg/kg/day의용량으로시험하였는데치료와관련된종양증가는발견되지않았다(5 mg/kg/day에서는사람에서보다4배의전신노출을나타내었다).
3) 유전독성
아데포비어디피복실은대사활성계의유무와관계없이in vitro상마우스림프종세포분석에서유전독성이있었다. 아데포비어는in vitro상사람말초혈림프구분석에서대사활성계없이염색체이상을유발하였다. 아데포비어는in vivo상마우스미소핵분석에서2,000 mg/kg 까지도염색체이상을유발하지않았으며대사활성계의유무와관계없이S. typhimurium 및E. coli균을사용한세균복귀돌연변이분석(Ames test)에서도돌연변이원성은없었다.
4) 생식독성
생식독성시험에서암컷혹은수컷랫트에30 mg/kg/day 용량까지투여하였을때생식능력의손실근거는나타나지않았다(사람의치료용량에서사람에서보다19배의전신노출을나타내었다).
12. 의약품동등성시험 정보
주1가. 시험약 아뎁틴정10밀리그램(아데포비어디피복실)[제일약품(주)]와 대조약 헵세라정10밀리그램(아데포비어디피복실)[(주)글락소스미스클라인]을 2x2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구 투여하여 30명의 혈중 아데포비어를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUC
t, C
max)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log0.8에서 log1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
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구분 |
비교평가항목 |
참고평가항목 |
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AUC0-24hr
(ng·hr/mL) |
Cmax
(ng/mL) |
Tmax(hr) |
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대조약 |
헵세라정10밀리그램(아데포비어디피복실)
[(주)글락소스미스클라인] |
181.5±40.4 |
17.39±4.00 |
1.00
(0.33~4.00) |
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시험약 |
아뎁틴정10밀리그램(아데포비어디피복실)
[제일약품(주)] |
176.8±36.9 |
16.32±3.55 |
1.00
(0.33~2.50) |
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90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25) |
log 0.9422
~ 1.0133 |
log 0.9083
~ 0.9715 |
- |
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(AUCt, Cmax ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=30)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간 |
주1. 이 약은 제일약품(주) 아뎁틴정10밀리그램(아데포비어디피복실)과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전 공정을 제일약품(주)에 위탁 제조하였음.
